德?tīng)査儺愔暌言谌?32個(gè)國(guó)家蔓延 | news.cgtn.com

　　作者 | 徐斯佳 [日]京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院

　　最近，新冠病毒德?tīng)査―elta）變異株在國(guó)內(nèi)的跨省傳播引發(fā)高度關(guān)注。其實(shí)該病毒在全球范圍內(nèi)已經(jīng)傳播很長(zhǎng)時(shí)間了。

　　德?tīng)査儺愔瓴《据d量高、傳播能力強(qiáng)、傳播速度快，轉(zhuǎn)陰時(shí)間長(zhǎng)。自2020年10月首次在印度出現(xiàn)以來(lái)，11個(gè)月的時(shí)間內(nèi)已擴(kuò)散至全球132個(gè)國(guó)家地區(qū)，導(dǎo)致多國(guó)新冠病例激增，對(duì)未接種疫苗人群的健康和全球經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇產(chǎn)生嚴(yán)重影響。（聯(lián)合國(guó)7月30日數(shù)據(jù)）

　　世界衛(wèi)生組織流行病學(xué)家Maria van Kerkhove指出，德?tīng)査儺愔甑膫魅玖Ρ?019年底首次出現(xiàn)的原始毒株高出約1倍。

　　德?tīng)査儺愔隇楹蝹魅拘赃@么強(qiáng)？現(xiàn)有的疫苗還能保護(hù)我們嗎？

　　新冠病毒是怎么變異的

　　生物的親代和子代之間總有些差異，這是群體多樣性和進(jìn)化發(fā)展所必須的。病毒雖然是自己復(fù)制自己，在此過(guò)程中基因也會(huì)發(fā)生頻繁的突變，產(chǎn)生變異株。這種突變?cè)臼请S機(jī)的，效果也不確定。有些可能不會(huì)令病毒產(chǎn)生明顯變化；有些反而會(huì)使病毒變得更溫和；自然，也有一些會(huì)令病毒的傳播力、毒性都更強(qiáng)。

　　所謂“適者生存”。如果某些變異能讓病毒更容易感染宿主，或逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，就有更多機(jī)會(huì)大量復(fù)制，產(chǎn)生同樣狡猾或強(qiáng)勢(shì)的子代。然后像滾雪球一樣，隊(duì)伍不斷壯大，對(duì)公共衛(wèi)生造成新的威脅。

　　其實(shí)這種現(xiàn)象在病毒世界里普遍存在。一個(gè)典型例子就是艾滋病病毒HIV。正是因?yàn)镠IV極高的突變率，令疫苗和治療藥的研發(fā)非常艱難。精心設(shè)計(jì)的作用靶點(diǎn)（即反應(yīng)位置）很容易因病毒變異而失去預(yù)期效果。

　　再說(shuō)回新冠病毒。我們知道，它們感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵就是其表面的刺突蛋白（Spike Protein）， 一般有24~40個(gè)，呈任意排列。它們像一把把“鑰匙”，錨定細(xì)胞上的“鎖”（受體分子），讓新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞后大肆復(fù)制、造成傷害。刺突蛋白也是疫苗研發(fā)的重點(diǎn)目標(biāo)。

　　刺突蛋白的底部有像關(guān)節(jié)一樣的“鉸鏈”結(jié)構(gòu)，又能令其靈活擺動(dòng)、旋轉(zhuǎn)，增加蛋白與細(xì)胞接觸的機(jī)會(huì)；而蛋白頂端有多個(gè)與細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵部位：受體結(jié)合域（RBD）。危險(xiǎn)的變異株多在這里發(fā)生重要突變。

　　新冠病毒的計(jì)算機(jī)模擬結(jié)構(gòu)， 綠色即為刺突蛋白?？梢钥闯銎湫螒B(tài)非常多變，這讓它與人體細(xì)胞結(jié)合的方式也更加多樣。| University of Utah

　　“傳染王”德?tīng)査泻翁貏e之處

　　根據(jù)危險(xiǎn)程度不同，世衛(wèi)組織將新冠變異毒株分成兩類：令人擔(dān)憂的變異株(VOC, variant?of?concern)和值得關(guān)注的變異株(VOI, variant?of?interest)。前者是指引發(fā)的病例多、范圍廣，并已有數(shù)據(jù)證實(shí)其傳播能力、毒性強(qiáng)，或?qū)е乱呙绾团R床治療有效性降低；后者則是雖在世界范圍內(nèi)出現(xiàn)社區(qū)傳播病例，但尚未形成大規(guī)模傳染。

　　顯而易見(jiàn)，VOC對(duì)公共健康威脅較大，是需要重點(diǎn)應(yīng)對(duì)的類型。其中包括：在英國(guó)占主導(dǎo)的阿爾法變異株（Alpha）、南非的貝塔（Beta）、巴西的伽馬（Gamma）和在印度率先發(fā)現(xiàn)的德?tīng)査―elta）。按希臘字母命名的做法，是為了避免對(duì)變異株發(fā)現(xiàn)的國(guó)家造成污名化。

　　刺突蛋白頂部受體結(jié)合域的突變可能直接影響病毒入侵細(xì)胞的能力。有的突變能導(dǎo)致 RBD保持“向上”狀態(tài)不易坍塌，從而更容易進(jìn)入細(xì)胞。德?tīng)査儺愔甑氖荏w結(jié)合域上有 3 個(gè)突變，與細(xì)胞的親和力更強(qiáng)。作為比較，阿爾法變異株的傳播率比新冠病毒原始毒株高 50%，而德?tīng)査劝柗ㄗ兎N又高出約 60%。

　　不過(guò)，要做到傳染性強(qiáng)，容易進(jìn)入細(xì)胞還不夠，病毒還得搶奪宿主細(xì)胞資源大量自我復(fù)制，以及具備逃避免疫系統(tǒng)打擊的本領(lǐng)。

　　人體的細(xì)胞工廠原本不是為了復(fù)制病毒服務(wù)的，每時(shí)每刻都在忙著自己的蛋白質(zhì)合成。新冠病毒抵達(dá)細(xì)胞內(nèi)部后首先合成一種病毒蛋白（Nsp1），它會(huì)切割不帶病毒標(biāo)記的人體細(xì)胞的核酸（攜帶著基因信息），令需要完整信息才能產(chǎn)生的人體蛋白無(wú)法合成。

　　病毒把細(xì)胞工廠大肆占為己有，同時(shí)關(guān)閉細(xì)胞的預(yù)警系統(tǒng)。正常情況下，當(dāng)細(xì)胞察覺(jué)到自己被感染，一部分特殊的基因會(huì)被激活，合成出能預(yù)警人體免疫系統(tǒng)的物質(zhì)（如干擾素），釋放出去召喚救兵。而又是Nsp1蛋白，它能阻塞細(xì)胞核的通道，不讓那些核酸接觸蛋白質(zhì)合成工廠，也就無(wú)法合成預(yù)警蛋白，更遑論向外呼救，免疫系統(tǒng)便很難注意到被感染細(xì)胞發(fā)出的求救指令。

　　狡猾的新冠病毒，不僅阻礙細(xì)胞正常蛋白質(zhì)合成，還不讓“報(bào)警” | 維基百科

　　德?tīng)査《咀儺愔瓴粌H繼承了所有這些詭計(jì)，成為“傳染王”的它還另有一絕招。

　　新冠病毒的刺突蛋白上下各亞基之間有個(gè)特殊的位點(diǎn)，稱為“弗林（Furin）切割位點(diǎn)”，因?yàn)樗鼙凰拗骷?xì)胞的弗林蛋白酶識(shí)別并切割。切割后，病毒顆粒的刺突蛋白會(huì)松開(kāi)，暴露出里面和細(xì)胞膜性質(zhì)類似的疏水性區(qū)域，將自己迅速與宿主細(xì)胞膜融為一體。普通冠狀病毒也有這個(gè)位點(diǎn)，但一般只有一個(gè)精氨酸。新冠病毒的此處卻是個(gè)由 5 個(gè)氨基酸（脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、精氨酸）連成的“鏈子”，更容易被識(shí)別。

　　Furin蛋白酶的切割使刺突蛋白結(jié)構(gòu)變得松散，因而能夠被一種名為T(mén)MPRSS2的蛋白酶識(shí)別并被繼續(xù)切割，從而暴露出其中的疏水性氨基酸，進(jìn)而得以快速進(jìn)入細(xì)胞。圖為T(mén)MPRSS2蛋白酶切割刺突蛋白。|Nature

　　刺突蛋白附著在細(xì)胞膜上之后，通過(guò)折疊自身，拉扯病毒與細(xì)胞膜融合。|Janet Iwasa

　　阿爾法和德?tīng)査儺愔甑母チ智懈钗稽c(diǎn)都發(fā)生了變化。前者將原來(lái)的脯氨酸替換成組氨酸；而德?tīng)査t替換成了精氨酸。這兩個(gè)變化都會(huì)減少這條“鏈子”的酸性。氨基酸鏈的堿性越高，切割的效果越好。更多切割意味著更多刺突蛋白準(zhǔn)備好進(jìn)入人體細(xì)胞。SARS病毒只有不到 10% 的刺突蛋白做好了這種準(zhǔn)備，阿爾法毒株超過(guò)了50%，而德?tīng)査儺愔赀@一比例高達(dá)75% 以上，成為其超強(qiáng)傳染能力的重要原因。

　　所幸，傳染性更高并不意味著更致命。目前數(shù)據(jù)表明德?tīng)査儺愔觌m然更容易攻擊50歲以下的較年輕的人群，使多地住院率上升。但并沒(méi)有證據(jù)支持其更致命。

　　完善疫苗接種有助于抵抗變異株

　　眼下主流的疫苗如滅活疫苗、核酸疫苗，基礎(chǔ)免疫程序均為2劑次。各國(guó)正在對(duì)疫苗混搭、加打第三劑的方案展開(kāi)研究，找出防范德?tīng)査儺愔甑挠行Р呗浴?/p>

　　7月初，德國(guó)衛(wèi)生部下屬的常務(wù)疫苗委員會(huì)（STIKO）提議：已接種了第一針阿斯利康腺病毒載體疫苗的人群，第二針施打BioNTech/輝瑞或者莫德納的核酸疫苗可獲得 “極佳”的保護(hù)力，且間隔期可從12周縮短至最少4周，“這對(duì)于防范德?tīng)査兎N蔓延有著重大意義”。

　　我國(guó)也在積極開(kāi)展第三針加強(qiáng)針的效果研究。

　　7月25日，科興疫苗發(fā)布了一項(xiàng)研究結(jié)果(同行評(píng)審中)。該研究從2020年5月開(kāi)始展開(kāi)，共540名受試者參與。受試者被分為4組，先以14天和28天為間隔接種2劑科興滅活疫苗，再以28天和180天為間隔接種第3劑疫苗。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)第三針可大幅提升人體免疫反應(yīng)，中和抗體滴度較接種兩針后提高數(shù)倍。但針對(duì)變異株是否有相同效果仍待研究。

　　各國(guó)都在研究新的疫苗接種方案。|圖蟲(chóng)創(chuàng)意

　　緊隨其后，美國(guó)輝瑞/BioNTech也公布了核酸疫苗BNT162b2的加強(qiáng)針數(shù)據(jù)，對(duì)于德?tīng)査儺愔?，成年組接種第三針后，抗體滴度由241升至1321，提高超過(guò)4倍；老年組中，抗體滴度從124上升至1479，提高超過(guò)10倍。

　　雖然接種第三針可使中和抗體滴度明顯提高，但目前相關(guān)方案還沒(méi)正式推廣。

　　當(dāng)然，中和抗體數(shù)量并不是衡量疫苗好壞的唯一指標(biāo)，人體免疫系統(tǒng)也并非對(duì)被感染的細(xì)胞束手無(wú)策。

　　美國(guó)克利夫蘭診所的一項(xiàng)樣本量超過(guò)5.2萬(wàn)的研究發(fā)現(xiàn)：曾感染過(guò)新冠病毒的人，5個(gè)月內(nèi)抵抗再次感染的能力與注射疫苗相當(dāng)。對(duì)于未感染過(guò)的人們來(lái)說(shuō)，完成疫苗注射，不僅能獲得可靠的防護(hù)，也有助于減少病毒的攜帶與傳播等（包括無(wú)癥狀感染者）。

　　鐘南山院士曾提醒，我國(guó)需要83.3%的接種率才能達(dá)到群體免疫，特別呼吁重視疫苗接種。

　　這是一場(chǎng)時(shí)間的競(jìng)賽。在疫情大肆復(fù)燃，或更棘手的變異出現(xiàn)之前，應(yīng)盡可能爭(zhēng)取讓更多人接種疫苗。其他多話不說(shuō)，保持距離、戴好口罩。

　　注：剛剛，一項(xiàng)新的研究指出，目前正在南美地區(qū)快速傳播的拉姆達(dá)變異株，與原始版本相比，具有高度傳染性，對(duì)疫苗的耐藥性也更強(qiáng)。有分析認(rèn)為，按照目前的傳播趨勢(shì)，拉姆達(dá)有可能取代德?tīng)査?，成為下一階段全球流行的優(yōu)勢(shì)毒株。

　　參考資料

　　1. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21259103v1

　　2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext

　　3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, P?hlmann S. AMultibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential forInfection of Human Lung Cells. Mol Cell. 2020 May 21;78(4):779-784.e5. doi:10.1016/j.molcel.2020.04.022. Epub 2020 May 1. PMID: 32362314; PMCID: PMC7194065.

　　審核專家：趙非 北京腦科學(xué)與類腦研究中心載體工程中心主任 研究員