甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗藥，臨床常用于白血病、原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤和自身免疫性疾病的治療。其抗腫瘤的機理為抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）而使DHF（二氫葉酸）不能還原成有生理活性的THF（四氫葉酸），從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻，導致DNA的生物合成受到抑制。主要作用于細胞周期的S期（DNA合成期）。

但該藥毒性太大，在用藥期間需密切監(jiān)測患者的骨髓、肝、肺、腎毒性；長期用藥可導致肝毒性。且甲氨蝶呤在腎功能損害及腹腔、胸腔積液患者體內的清除率較低，故以上患者用藥需密切監(jiān)測其血藥濃度，必要時停藥。

由于甲氨蝶呤的毒性較大，特別對原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤患者應用大劑量甲氨蝶呤后[1]，為了防止肝腎毒性，其毒性作用可用甲酰四氫葉酸鈣（亞葉酸鈣）解救。但亞葉酸鈣[2]是前體藥物，它進入體內，先轉化為5,10亞甲基四氫葉酸，再經過MTHFR作用，轉化為5-甲基四氫葉酸，才能起作用。

在體內生成四氫葉酸THF的葉酸循環(huán)，有兩條途徑，一條竟有二氫葉酸DHF途徑，另一條經由5-甲基四氫葉酸（MTHFR）途徑。當DHF途徑被MTX阻斷后，僅剩MTHFR途徑。此時，若伴有MTHFR基因突變，活性減少，則葉酸循環(huán)基本全部被抑制，生成THF的量就會相應減少，從而導致嘧啶、嘌呤從頭合成原料缺乏，蛋氨酸合成減少。當MTHFR酶活性低于20%，我們可以預判，體內葉酸循環(huán)嚴重障礙，將出現嚴重毒副作用。此時，若補充葉酸或用亞葉酸鈣解救，則需要聯系給藥，并給予較高劑量。

但如果MTHFR基因突變，則用亞葉酸鈣對抗MTX的中樞毒性作用時，由于不能生成足夠多的5-甲基四氫葉酸，可能導致中樞毒性緩解不夠，此時，可使用蛋氨酸對抗，同時，使用磷脂酰絲氨酸，可能有助于神經營養(yǎng)和輔助蛋氨酸循環(huán)。但長期使用蛋氨酸，應關注同型半胱氨酸是否升高，若升高，則用絲氨酸配合VB6，以降低同型半胱氨酸。

雖然有不同的給藥劑量，但亞葉酸鈣應連續(xù)給藥，直到甲氨蝶呤濃度低于5 x 10?8 M。