近日的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，具有“結(jié)腸滯留”特性的口服菊粉凝膠，能增加腸道中有益共生微生物及其代謝物短鏈脂肪酸的水平，誘導(dǎo)CD8 T細(xì)胞的分化，能與抗PD-1免疫治療協(xié)同作用，在多種腫瘤模型中發(fā)揮強(qiáng)大的抗瘤作用。

實(shí)際上，早在2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)花落免疫檢查點(diǎn)療法，自此，免疫治療完成了從“免疫增強(qiáng)療法”到“免疫正?；煼ā鞭D(zhuǎn)變！

不過(guò)，在實(shí)際應(yīng)用中，免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體的治療并不完美，在臨床上僅能對(duì)約25%的患者起效，而且還可能發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件。

幾乎同一時(shí)間，2018年初的三項(xiàng)研究，在人類癌中證明，患者腸道菌群的豐度與組成確實(shí)會(huì)影響PD-1阻斷劑的療效，而且在對(duì)治療響應(yīng)明顯的患者腸道菌群中，瘤胃球菌屬豐度較高。

而近幾年，越來(lái)越多的研究成果揭示了靶向腸道微生物群在治療炎癥、代謝和神經(jīng)變性疾病以及等方面的巨大潛力。

特別是腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物，尤其是SCFAs如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，似乎在CD8 T細(xì)胞的免疫應(yīng)答中起到了關(guān)鍵作用。

通過(guò)給腸道菌群“加料”，喂點(diǎn)它們愛(ài)吃的食物，產(chǎn)生更多有益物質(zhì)是不是可以增強(qiáng)免疫效果呢？

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種“結(jié)腸滯留”的口服菊粉凝膠，用于原位調(diào)節(jié)結(jié)腸微生物群，研究證明共生微生物如Akkermansia, Lactobacillus和Roseburia在對(duì)ICB療法應(yīng)答的患者中普遍存在，且主要存在于結(jié)腸，并在小鼠的多個(gè)模型中證明了其協(xié)同抗PD-1治療可發(fā)揮強(qiáng)大、長(zhǎng)效的抗腫免疫應(yīng)答。

經(jīng)灌胃途徑攝入的菊粉，能顯著提高抗PD-1治療的全身抗瘤療效，有效減緩瘤生長(zhǎng)；與單獨(dú)使用抗PD-1相比，菊粉協(xié)同抗PD-1顯著增加了小鼠體內(nèi)免疫顯性表位CT26 gp70特異性CD8 T細(xì)胞。

與游離菊粉相比，菊粉凝膠不僅能延長(zhǎng)在結(jié)腸中的停留時(shí)間，而且聯(lián)合抗PD-1后能進(jìn)一步增加Akkermansia的相對(duì)豐度。

菊粉真的這么好嗎？

不一定！2018年的一項(xiàng)研究，給那些腸道微生物失衡的生理缺陷型模式小鼠喂食精制的可溶性膳食纖維菊粉，會(huì)導(dǎo)致40%的小鼠出現(xiàn)原發(fā)性肝癌。正常小鼠也未能幸免，當(dāng)給野生型小鼠喂食高脂食物，并配之以菊粉時(shí)，同樣也導(dǎo)致了肝癌的發(fā)生。當(dāng)他們將菊粉換成另外兩種可溶性膳食纖維——果膠與低聚果糖時(shí)，也得到了類似的結(jié)果。

FDA公認(rèn)安全的列表中有幾種可以增加腸道微生物群豐度和多樣性的膳食纖維，包括沒(méi)食子酸、褐藻多糖、低聚果糖、褪黑素和菊粉。

這些物質(zhì)是不是都具備這樣的效果呢？

腸道微生物種類太多，跟人體的互作仍然不清楚，對(duì)他們的干預(yù)仍然有很多未解之謎。

Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.004