導(dǎo)讀

最近，德國(guó)明斯特大學(xué)（Universit?t Münster）Armido Studer課題組報(bào)道了一種鐵催化烯烴的自由基馬氏氫-酰胺化方法。其發(fā)展了一種可大規(guī)模制備的自由基酰胺試劑，從而促進(jìn)了具有重要合成價(jià)值的氰胺官能團(tuán)的高效轉(zhuǎn)移。該反應(yīng)適用范圍廣泛，可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜萜類天然產(chǎn)物的順式選擇性氫-酰胺化過(guò)程。重要的是，使用這一策略還可以合成15N標(biāo)記的胺。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Synth.上，文章鏈接DOI：10.1038/s44160-025-00792-w。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

正文

氮原子是各種化學(xué)官能團(tuán)的重要組成部分，包括胺、酰胺和N-雜環(huán)化合物等均含有氮原子。因此，其在制藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物、材料和基礎(chǔ)化學(xué)品等領(lǐng)域起著重要作用。目前，通過(guò)還原胺化、N-烷基化和交叉偶聯(lián)等方法可以有效構(gòu)建C-N鍵。而烯烴的氫-酰胺化反應(yīng)是獲得含氮有機(jī)化合物的重要替代方法。最近，德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組發(fā)展了一種鐵催化烯烴的自由基氫-酰胺化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，且具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物適用范圍，且可兼容一系列復(fù)雜天然產(chǎn)物分子（Fig. 1）。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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首先，作者以烯烴1a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)使用1a (1.0 equiv.), 2o (1.2 equiv.), Fe(dibm)3 (10 mol%), PhSiH3 (3.0 equiv.)，在EtOH/DCM (1:1)中室溫反應(yīng) 24 h，可以以83%的產(chǎn)率得到氫-酰胺化產(chǎn)物3a。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此氫-酰胺化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的烯烴均可順利參與反應(yīng)，以42-97%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氫-酰胺化產(chǎn)物3a-3ak。其中一系列復(fù)雜藥物和天然產(chǎn)物所衍生的烯烴，如L-(–)-carvone、(+)-3-carene、(+)-α-pinene、(–)-β-pinene、(–)-α-cedrene、(+)-aromadendrene、β-citronellol、jasmone、(Z)-9-tricosene、osthole、pentoxifylline、lanosterol、betulinol、estrone、rotenone、naproxen、fenofibrate、diacetone-D-glucose等均可兼容，產(chǎn)率為40-97%，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

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接下來(lái)，作者對(duì)產(chǎn)物中的氰胺官能團(tuán)進(jìn)行了化學(xué)轉(zhuǎn)化（Fig. 4）。產(chǎn)物3a可以分別經(jīng)歷水解、氨解、?；?、(3+2)環(huán)加成、加成/環(huán)化等過(guò)程得到相應(yīng)的衍生物7-12 (63-98%)（Fig. 4a）。此外，作者還實(shí)現(xiàn)了3a與芳基鹵化物的C-N偶聯(lián)，以63%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物13（Fig. 4b）。芐溴可以作為N-烷基化試劑應(yīng)用于銅催化的偶聯(lián)，以89%的產(chǎn)率制備了相應(yīng)的N-芐基化酰胺14（Fig. 4c）。重要的是，3g可以通過(guò)分子內(nèi)N-烷基化反應(yīng)以73%的產(chǎn)率輕松得到N-氰基化哌啶15（Fig. 4d）。在3a經(jīng)歷N-芐基化得到16后，其可以經(jīng)歷與二炔烴的Ir-催化[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)，以95%的產(chǎn)率得到2-氨基吡啶17（Fig. 4e）。最后，作者以3d為起始原料，通過(guò)使用光氧還原自由基級(jí)聯(lián)策略，成功通過(guò)兩步合成了四環(huán)產(chǎn)物19（89%；Fig. 4f）。

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為了展示該方法在醫(yī)藥化學(xué)和過(guò)程化學(xué)中的應(yīng)用性，作者以使用(-)-石竹烯氧化物、萘普生、雌酮和非諾貝特衍生物為起始原料進(jìn)行了更大規(guī)模的自由基烯烴氫-官能團(tuán)化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)（Fig. 5a）。對(duì)(-)-石竹烯氧化物以2.0 mmol規(guī)模進(jìn)行氫-酰胺化反應(yīng)，可以以93%的分離產(chǎn)率得到3y，而高的順式選擇性未受影響（＞20:1）。同樣，其它三種化合物也可以在較大規(guī)模下以非常好的產(chǎn)率進(jìn)行氫-酰胺化反應(yīng)（3aj、3ah和3al，81-90％）

更令人興奮的是，作者成功地使用商業(yè)可得的Na15NO2（52％），通過(guò)兩步操作成功制備了15N同位素標(biāo)記的氫-酰胺化試劑15N-2o，該試劑隨后成功用于Fe催化的氫-酰胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜天然化合物的15N標(biāo)記（Fig. 5b）。因此，(-)-石竹烯氧化物很容易轉(zhuǎn)化為同位素標(biāo)記的酰胺15N-3y，產(chǎn)率為86％，且非對(duì)映選擇性極高，15N摻入比率極佳（＞95％）。類似地，魚藤酮也可以成功轉(zhuǎn)化為其15N標(biāo)記的氰酰胺15N-3ai（95％）。該策略突顯了在復(fù)雜分子骨架中進(jìn)行精確同位素標(biāo)記的潛力，為天然產(chǎn)物合成提供了有價(jià)值的工具。

為了闡明氫-酰胺化的機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)。當(dāng)使用α，α-二烯基丙二酸乙二酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下與試劑2o反應(yīng)時(shí)，其通過(guò)5-exo-環(huán)化以71％的產(chǎn)率得到了環(huán)化產(chǎn)物21，由此表明了氫-酰胺化過(guò)程的自由基性質(zhì)（Fig. 5c）。接下來(lái)，作者進(jìn)一步研究了試劑2o成功經(jīng)歷氫-酰胺化后的剩余部分。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，1ae經(jīng)歷自由基氫-官能團(tuán)化，以86％的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3ae，同時(shí)生成90％的氨基苯胺22（Fig. 5d）。值得注意的是，氨基苯胺22可以作為試劑2o的制備起始物，表明氫-酰胺化試劑中未轉(zhuǎn)移到烯烴部分可重復(fù)使用，進(jìn)一步提高了此轉(zhuǎn)化的原子經(jīng)濟(jì)性。

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和先前文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 5e）。原位生成的鐵（III）氫化物首先通過(guò)MHAT與烯烴進(jìn)行區(qū)域選擇性反應(yīng)，形成相應(yīng)的自由基A。這種碳自由基A可以區(qū)域選擇性地加成到試劑2o上，形成氮自由基B。該反應(yīng)的區(qū)域選擇性由立體和電子效應(yīng)所控制。然后，氮自由基B可能在乙醇存在下被生成的鐵（II）物種還原，形成中間體C。同時(shí)生成的Fe（III）OEt物種隨后可以被還原，重新形成鐵（III）氫化物并完成催化循環(huán)。反應(yīng)中會(huì)生成化學(xué)計(jì)量的副產(chǎn)物PhSiH2OEt。作者通過(guò)鐵催化，與苯硅烷反應(yīng)進(jìn)一步還原C中的N-N鍵得到產(chǎn)物3。作為最終還原性N-N鍵裂解步驟的副產(chǎn)物，還會(huì)生成苯胺22。

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總結(jié)

Armido Studer課題組利用地球豐產(chǎn)金屬鐵催化，實(shí)現(xiàn)了各種復(fù)雜烯烴的自由基Markovnikov型氫-酰胺化反應(yīng)。該反應(yīng)是通過(guò)精心設(shè)計(jì)的烷基自由基酰胺試劑實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)調(diào)節(jié)自由基受體的立體和電子效應(yīng)表明，易于制備的偶氮化合物2o是理想的自由基酰胺試劑。烯烴氫-官能團(tuán)化反應(yīng)可以在溫和條件下進(jìn)行，且具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物適用范圍，且對(duì)天然產(chǎn)物衍生的烯烴的后期氫-酰胺化也是可行的。重要的是，作者利用商業(yè)可得的Na15NO2可以制備相應(yīng)的15N標(biāo)記氫-酰胺化試劑，并通過(guò)鐵催化的自由基氫-酰胺化對(duì)復(fù)雜烯烴進(jìn)行后期15N標(biāo)記。

文獻(xiàn)詳情：

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes
Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc, Armido Studer*.
Nat. Synth., 2025
DOI：10.1038/s44160-025-00792-w