導(dǎo)讀

近日，美國普渡大學(xué)Christopher Uyeda團(tuán)隊報道了一種鎳催化亞乙烯基（vinylidene）和1,3-二烯的不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環(huán)產(chǎn)物。其中，關(guān)鍵的亞乙烯基中間體由1,1-二氯烯烴前體經(jīng)還原反應(yīng)生成。DFT研究表明，其與1,3-二烯的反應(yīng)通過分步過程進(jìn)行：包括[2+2]-環(huán)加成、1,3-遷移和還原消除。此外，該環(huán)加成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中包含具有空間差異的三取代與四取代烯烴，可通過選擇性官能團(tuán)化實現(xiàn)多種萜類生物堿天然產(chǎn)物的發(fā)散性合成，包括7-epi-Incarvilline、Hydroxyincarvilline、Isoincarvilline、Incarvilline、Tecomanine、5-Hydroxyskytanthine和Tecostanine。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.5c04607

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

目前，已知有超過50種植物來源的單萜生物堿天然產(chǎn)物，它們具有共同的保守的氮雜雙環(huán)[4.3.0]骨架，但在立體化學(xué)構(gòu)型及氧化修飾模式上存在差異（Figure 1A）。其中，備受關(guān)注的化合物是Incarvillateine（1），該分子展現(xiàn)出強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性，且是傳統(tǒng)中藥野生植物角蒿（Incarvillea sinensis）的活性成分。針對Incarvilline（2）其結(jié)構(gòu)緊湊但立體化學(xué)復(fù)雜的雙環(huán)核心，目前已開發(fā)了多種合成策略（Figure 1B）。在首例不對稱合成中，Kibayashi課題組（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16553.）利用環(huán)戊烯酮（7）的分子內(nèi)Heck偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了哌啶環(huán)。隨后，Bergman與Ellman課題組（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6316.）開發(fā)的合成路線則依賴銠催化的非對映選擇性C?H活化生成環(huán)戊烷骨架。然而，上述方法及所有其他已知合成策略中，[4.3.0]-氮雜雙環(huán)均通過多步反應(yīng)構(gòu)建，且立體生成中心與氧化修飾模式需在合成早期階段確立。由此可見，若要合成該家族其他成員化合物，需通過從頭合成并可能依賴全新的成環(huán)策略。相比之下，生物合成路徑的設(shè)想則提出：環(huán)烯醚萜骨架（9，iridoid）可通過酶促過程直接由無環(huán)前體8-Oxogeranial（8）組裝而成。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Uyeda團(tuán)隊假設(shè)，利用不對稱分子內(nèi)[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，有望通過單步轉(zhuǎn)化直接構(gòu)建完整的[4.3.0]-氮雜雙環(huán)骨架。對于含環(huán)己烷的稠合雙環(huán)骨架，I型分子內(nèi)Diels?Alder反應(yīng)因其在逆合成分析中可同時切斷中心鍵與外圍鍵、生成無環(huán)前體的特性，是最簡單的策略。而與之類似的分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應(yīng)，雖理論上可構(gòu)建[n.3.0]型雙環(huán)骨架，但此類方法在天然產(chǎn)物全合成中迄今未見報道。近日，美國普渡大學(xué)Christopher Uyeda團(tuán)隊報道了一種鎳催化不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環(huán)產(chǎn)物。該環(huán)加成產(chǎn)物可作為通用前體，通過對其空間差異化的三取代與四取代烯烴進(jìn)行區(qū)域與立體選擇性官能團(tuán)化，進(jìn)而制備六種單萜生物堿（Figure 2A）。

(?)-Incarvillateine（1）的形式全合成（Figure 2B）。酰胺衍生物（12）和醇衍生物（13）在DIAD/PPh3條件下進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，可制備所需的環(huán)加成前體（10），收率為85%。通過對配體的篩選后發(fā)現(xiàn)，環(huán)加成前體（10）在indPyBox/Ni(dme)Cl2條件下，可順利進(jìn)行不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應(yīng)，可以52%的收率得到氮雜雙環(huán)中間體（11），ee為91%。值得注意的是，單鎳催化劑在分子間[4+1]-環(huán)加成反應(yīng)中完全無效。中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷在NaBO3條件下進(jìn)行硼氫化-氧化反應(yīng)，可以78%的收率得到醇中間體（14），幾乎具有完全的區(qū)域和非對映選擇性。中間體（14）經(jīng)進(jìn)一步的Ts基團(tuán)脫保護(hù)與還原胺化反應(yīng)，可以兩步58%的總收率得到中間體（15）。中間體（15）在Pt/C/H2條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以65%的收率得到(+)-7-epi-Incarvilline（16），dr > 20:1。(+)-7-epi-Incarvilline（16）作為合成(?)-Incarvillateine（1）的前體。

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關(guān)鍵[4+1]環(huán)加成步驟的DFT模型研究表明，假定的鎳亞乙烯基中間體與1,3-二烯烴加成時可能存在兩種可行的路徑，即協(xié)同[4+2]環(huán)加成或分步[2+2]環(huán)加成與隨后的1,3-遷移（Figure 3A）。在[4+2]環(huán)加成路徑中，生成S-對映體產(chǎn)物的過渡態(tài)更為有利，而導(dǎo)致次要R-對映異構(gòu)體的相應(yīng)過渡態(tài)則不受青睞。對于[2+2]環(huán)加成路徑，pro-S過渡態(tài)能障更低，pro-R過渡態(tài)同樣不受青睞。因此，DFT計算支持[2+2]-環(huán)加成機(jī)理。其次，1,3-二烯的Z-和E-立體異構(gòu)體，均可匯聚為相同對映異構(gòu)體的環(huán)加合物(S)-11（Figure 3B）。同時，10-Z未能異構(gòu)化為10-E。此外，使用10-E和10-Z的1:1混合物進(jìn)行反應(yīng)時，觀察到兩種非對映異構(gòu)體以幾乎相同的速率反應(yīng)（Figure 3C）。最后，作者提出了一種合理[4+1]-環(huán)加成的反應(yīng)機(jī)理（Figure 3D）。通過一系列的C?Cl氧化加成和Zn還原步驟，生成亞乙烯基鎳配合物（20-iii）。配合物（20-iii）與1,3-二烯烴近端雙鍵發(fā)生的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，生成四元金屬環(huán)中間體（20-v）。在優(yōu)勢過渡態(tài)中，亞乙烯基單元與1,3-二烯烴上的甲基取代基能夠進(jìn)入配體茚基未占據(jù)的空間象限。20-v經(jīng)1,3-異構(gòu)化生成20-vii的過程具有熱力學(xué)優(yōu)勢，隨后通過C?C還原消除，從而獲得最終的環(huán)加成產(chǎn)物。

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(?)-Hydroxyincarvilline（5）的合成（Figure 4A）。氮雜雙環(huán)中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷在NaBO3條件下進(jìn)行硼氫化-氧化反應(yīng)，可以78%的收率得到醇中間體（14），幾乎具有完全的區(qū)域和非對映選擇性。醇中間體（14）在DIAD/PPh3條件下進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，可以96%的收率得到乙酸酯中間體（21）。中間體（21）通過氧氣進(jìn)行氧化，并使用NaBH4原位還原過氧化物中間體，可以44%的收率得到烯丙醇中間體（22）。通過對氫化條件的篩選后發(fā)現(xiàn)，中間體（22）在Pt?Ni/SiO2/H2條件進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以80%的收率得到中間體（23），dr為7:1。中間體（23）經(jīng)脫保護(hù)與N-甲基化反應(yīng)后，可以兩步60%的總收率得到(?)-Hydroxyincarvilline（5）。

(?)-Isoincarvilline（27）和(?)-Incarvilline（2）的全合成（Figure 4A）。四取代烯烴（21）很容易進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，在Pd(OH)2/C/H2條件下可生成非對映異構(gòu)體25和26（比例為2:1），而在Pt/C條件下可進(jìn)行非對映選擇性翻轉(zhuǎn)生成非對映異構(gòu)體25和26（比例為1:3）（Figure 4B）。同時，四取代烯烴（21）在反應(yīng)性較低的Pd/C條件下反應(yīng)，可生成單一非對映異構(gòu)體的烯胺中間體（24），以及中間體25和26。并且，中間體（24）在Pd(OH)2/C/H2或Pt/C條件下均可進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成氫化混合物25和26。四取代烯烴（21）的氘代實驗結(jié)果表明，異構(gòu)化是不可逆的。中間體（25）經(jīng)脫保護(hù)與N-甲基化反應(yīng)后，可以兩步64%的總收率得到(?)-Isoincarvilline（27）。中間體（25）經(jīng)脫保護(hù)與N-甲基化反應(yīng)后，可以兩步67%的總收率得到(?)-Incarvilline（2）。

(?)-Tecomanine（4）的全合成（Figure 4A）。醇中間體（14）在DMP條件下進(jìn)行氧化，可以78%的收率得到酮中間體（28）。酮中間體（28）在酸性條件下進(jìn)行異構(gòu)化，可以72%的收率得到共軛烯酮中間體（29），dr為7:1。中間體（29）經(jīng)進(jìn)一步的還原、脫保護(hù)、N-甲基化與氧化反應(yīng)，可以三步47%的總收率得到(?)-Tecomanine（4）。

(?)-5-Hydroxyskytanthine（33）與(+)-Tecostanine（6）的全合成（Figure 4A）。氮雜雙環(huán)中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷經(jīng)硼氫化以及自由基脫硼化反應(yīng)，可以58%的收率得到中間體（31），幾乎具有完全的區(qū)域和非對映選擇性。中間體（31）通過氧氣進(jìn)行氧化，并使用NaBH4原位還原過氧化物中間體，可以42%的收率得到烯丙醇中間體（32）。中間體（32）在Pt?Ni/SiO2條件下進(jìn)行氫化，可以89%的收率得到非對映異構(gòu)體中間體（dr為3:1），其經(jīng)進(jìn)一步的脫保護(hù)與N-甲基化反應(yīng)后，可以兩步61%的總收率得到(?)-5-Hydroxyskytanthine（33）?；蛘撸虚g體（32）在ReO3OSiPh3條件下進(jìn)行烯丙基轉(zhuǎn)位反應(yīng)，可以80%的收率得到熱力學(xué)上更有利的四取代烯烴中間體（34）。中間體（34）在Pt?Ni/SiO2條件下進(jìn)行氫化，可以60%的收率得到非對映異構(gòu)體中間體（dr > 20:1），其經(jīng)進(jìn)一步的脫保護(hù)與N-甲基化反應(yīng)后，可以兩步56%的總收率得到(+)-Tecostanine（6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

Christopher Uyeda團(tuán)隊報道了一種鎳催化亞乙烯基和1,3-二烯的不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環(huán)產(chǎn)物，反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于篩選出耐受目標(biāo)分子中甲基化模式的單鎳催化劑，其可精準(zhǔn)調(diào)控環(huán)加成過程中的立體化學(xué)選擇性。所得環(huán)加成產(chǎn)物含有兩個空間差異性顯著的烯烴位點，通過區(qū)域選擇性和非對映選擇性官能團(tuán)化，可以發(fā)散性方式高效制備該天然產(chǎn)物家族的六種成員。

文獻(xiàn)詳情：

A Catalytic Asymmetric Intramolecular [4 + 1]-Cycloaddition for theTotal Synthesis of Terpene Alkaloid Natural Products.
Wen Xiu, Calvin D. Huffman, William A. Swann, Christina W. Li, Christopher Uyeda*.
J. Am. Chem. Soc.2025

DOI：10.1021/jacs.5c04607