盛年不重來，一日難再晨。一直以來，「時間」似涓涓流水，永不停息且難以逆轉(zhuǎn)， 時光流轉(zhuǎn)所帶來的衰老困擾著一代又一代人。古有秦始皇、漢武帝、唐太宗等偉大帝王尋仙問道追求長生，亦有傳說中的亞瑟王圣杯得之即可返老還童。當(dāng)時代的指針落在 21 世紀(jì)，隨著人們對于生命科學(xué)的研究不斷深入，雖然已經(jīng)鮮有人提及「永生」，但圍繞抗衰老的研究卻從未停止。尤其是在全球老齡化問題加劇之際，越來越多的研究團(tuán)隊及企業(yè)開始將快速迭代的 AI 技術(shù)應(yīng)用于相關(guān)問題的研究之中。

不久前，生物科技公司 NewLimit 宣布完成 1.3 億美元 B 輪融資，再度點燃市場對于 AI + 抗衰老研究的關(guān)注。這家專注于抗衰老賽道的初創(chuàng)公司自 2021 年宣布成立后，除了 1.05 億美元初始資金的加持外，先后獲得了 4 千萬美元的 A 輪融資及上述 B 輪融資，估值已經(jīng)達(dá) 8.1 億美元。而支撐 NewLimit 持續(xù)斬獲投資人青睞的核心原因不僅僅是其踏入了這個頗具發(fā)展前景的前沿領(lǐng)域，更加是其在研發(fā)端構(gòu)建的「AI + 實驗室」閉環(huán)，公司基于這套「Lab-in-a-loop」模式已經(jīng)研發(fā)出 3 種原型藥物，能夠?qū)Ω渭?xì)胞進(jìn)行重編程。

專注于表觀遺傳重編程，構(gòu)建 AI + 實驗閉環(huán)

誠然，抗衰老與廣義的長壽有著微妙區(qū)別，即健康狀態(tài)。眾所周知，人的身體機(jī)能大多是隨年齡增長而每況愈下，所以有些人排斥「長壽」往往是因為聯(lián)想到了將一種年老體衰、甚至是疾病纏身的狀態(tài)無限延長，而帶來的痛苦與絕望。而抗衰老的核心目標(biāo)則是延長人類的健康壽命（healthspan），延緩甚至是逆轉(zhuǎn)生理上的衰退。

目前，抗衰老研究的主要方向包括了延緩細(xì)胞衰老（Cellular Senescence）、表觀遺傳重編程（Epigenetic Reprogramming）、免疫系統(tǒng)重塑等等。其中，表觀遺傳指的是不改變 DNA 序列本身，而通過調(diào)控 DNA 的化學(xué)修飾（如甲基化、組蛋白修飾等）來影響基因表達(dá)?！副碛^遺傳重編程」指的是通過人為干預(yù)，將這些修飾重置，使細(xì)胞恢復(fù)更年輕、更具可塑性的狀態(tài)。

表觀遺傳重編程可以說是從根本上逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞「生物學(xué)年齡」，不僅緩解衰老癥狀，還能夠改善細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能。具體而言，表觀遺傳調(diào)控的目標(biāo)主要是調(diào)節(jié)蛋白和修飾酶，這意味著其極易與 GenAI、mRNA 技術(shù)、藥物篩選平臺等先進(jìn)工具結(jié)合。例如通過 AI 建模預(yù)測最優(yōu)轉(zhuǎn)錄因子組合，基于 mRNA 遞送技術(shù)進(jìn)行短期可控表達(dá)等等。目前，其在抗衰老、組織再生、神經(jīng)退行性疾病、代謝病等多個方向，都已進(jìn)入臨床前或早期臨床驗證階段。

也正因如此，NewLimit 計劃早期專注于表觀遺傳重編程方法機(jī)制。公司創(chuàng)始人之一、加密貨幣交易平臺 Coinbase 聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO Brian Armstrong 曾在公司宣布成立的公開信中介紹道，NewLimit 將從深入研究衰老的表觀遺傳驅(qū)動因素入手，開發(fā)能夠再生組織、用于治療特定患者群體的產(chǎn)品?！肝覀儗⑹紫仁褂萌祟愒?xì)胞和參考物種，構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以識別哪些染色質(zhì)特征會隨著年齡發(fā)生變化，這些變化中哪些可能是衰老過程的成因，并最終開發(fā)出能夠減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)這一過程的治療方法」。

NewLimit 首批組合篩選演示實驗中細(xì)胞圖譜的潛伏嵌入

具體到技術(shù)層面，傳統(tǒng)重編程干預(yù)的設(shè)計通常依賴啟發(fā)式方法選擇一組轉(zhuǎn)錄因子，然后測試這些因子是否能誘導(dǎo)與目標(biāo)細(xì)胞表型相關(guān)的「標(biāo)志物」。這種方法已被用于開發(fā)多種能在不同細(xì)胞類型間轉(zhuǎn)換的重編程技術(shù)。然而，該方法受到簡化讀數(shù)、實驗規(guī)模較小以及假設(shè)生成依賴經(jīng)驗等限制。

NewLimit 所構(gòu)建的技術(shù)平臺結(jié)合了單細(xì)胞組學(xué)、池化擾動篩選（pooled perturbation screening）和機(jī)器學(xué)習(xí)以克服這些挑戰(zhàn)。

* 利用單細(xì)胞組學(xué)評估重編程效果

表觀遺傳狀態(tài)中的細(xì)微變化（例如同一類型中健康細(xì)胞與患病細(xì)胞之間的差異）通常無法通過少數(shù)幾個標(biāo)志基因準(zhǔn)確捕捉。而基于單細(xì)胞組學(xué)手段來衡量重編程效果，則能夠利用豐富的細(xì)胞狀態(tài)數(shù)據(jù)來評估干預(yù)結(jié)果，并進(jìn)行遠(yuǎn)多于傳統(tǒng)方法的實驗。

* 池化重編程篩選

池化篩選技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)在同一細(xì)胞群體中同時開展數(shù)百到數(shù)千個實驗，包括各種重編程因子的組合，且無需繁瑣的分子生物學(xué)流程?；诖?，NewLimit 能夠大幅擴(kuò)展重編程假設(shè)的探索范圍。

* 機(jī)器學(xué)習(xí)指導(dǎo)表觀遺傳程序設(shè)計

即便在單細(xì)胞組學(xué)和池化篩選技術(shù)的加持下，潛在的重編程策略數(shù)量仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出實驗室可測試的范圍。而機(jī)器學(xué)習(xí)方法能夠預(yù)測新實驗的結(jié)果，并以數(shù)據(jù)驅(qū)動的方式智能搜索實驗空間，利用過往實驗數(shù)據(jù)指導(dǎo)后續(xù)實驗的設(shè)計，從而實現(xiàn)嚴(yán)謹(jǐn)高效的閉環(huán)優(yōu)化。

公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁 Jacob Kimmel 介紹道，「我們借鑒設(shè)計-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)（Design-Build-Test-Learn）工程框架，專注于提升人工可測試的重編程假設(shè)數(shù)量以及從每次實驗中獲取的信息量，并整合歷史實驗信息，讓每一個實驗都能更好地指導(dǎo)未來實驗的設(shè)計」。他提出，「AI 模型讓我們能夠在模擬環(huán)境中運(yùn)行所有實驗，然后只對最有前景的一小部分進(jìn)行后續(xù)驗證」。隨后，來自實際實驗的數(shù)據(jù)點會被用于重新訓(xùn)練 AI 模型，這一過程被該公司稱為 Lab-in-a-loop。

硅谷超強(qiáng)跨界組合，科技-資本-科研全面覆蓋

不難發(fā)現(xiàn)，NewLimit 采取的方法不同于傳統(tǒng)藥企，其并非從靶點出發(fā)尋找分子，而是更像在進(jìn)行「細(xì)胞工程」，即 AI 模型對數(shù)以千計的基因調(diào)控路徑進(jìn)行模擬預(yù)測，設(shè)計可能具有抗衰老效果的基因表達(dá)模式。隨后，實驗團(tuán)隊使用 CRISPR、表觀調(diào)控因子或小分子藥物來誘導(dǎo)這些表達(dá)組合，并觀察老化細(xì)胞的表現(xiàn)是否得到改善。

而這種橫跨 AI 與生命科學(xué)的研發(fā)模式無疑也對團(tuán)隊成果的構(gòu)成提出了極大挑戰(zhàn)。最初，NewLimit 由細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)、計算生物學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域的專家組成，其創(chuàng)始團(tuán)隊更是橫跨了前沿科技、風(fēng)險投資以及表觀遺傳重編程這一垂直領(lǐng)域。

其中，Brian Armstrong 以美國首家上市的加密貨幣交易平臺 Coinbase 的聯(lián)合創(chuàng)始人而被大眾熟知，他曾在德克薩斯州的萊斯大學(xué)（Rice University）獲得了計算機(jī)科學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)的雙學(xué)士學(xué)位，并繼續(xù)獲得了計算機(jī)科學(xué)碩士學(xué)位，畢業(yè)后曾在 IBM 擔(dān)任開發(fā)人員，并在 Airbnb 擔(dān)任軟件工程師。

圖源：Brian Armstrong 個人主頁

2012 年，他加入 Y Combinator 的創(chuàng)業(yè)加速器計劃，并憑借其 15 萬美元投資創(chuàng)立了 Coinbase。2021 年，Coinbase 在納斯達(dá)克交易所上市，同年，New Limit 成立，Armstrong 將公司上市所獲得的財富投入到了這個他認(rèn)為尚未充分發(fā)展的技術(shù)領(lǐng)域。

公司的另一位元老級人物 Blake Byers，集科學(xué)家、投資人和創(chuàng)業(yè)者的豐富經(jīng)歷于一身。在學(xué)術(shù)研究方面，他擁有斯坦福大學(xué)的生物工程博士和碩士學(xué)位，以及杜克大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程和經(jīng)濟(jì)學(xué)雙學(xué)士學(xué)位，其研究工作涵蓋了動脈粥樣硬化、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、神經(jīng)退行性疾病和光遺傳學(xué)控制的人類神經(jīng)移植等領(lǐng)域。尤其是其在博士期間的研究，主要集中于合成生物學(xué)與生物信息學(xué)，積累了豐富的基因調(diào)控、蛋白質(zhì)工程等方向的基礎(chǔ)科研經(jīng)驗。

圖源：Blake Byers 個人 X 賬號

也正是這些一線科研經(jīng)驗幫助其加入 Google Ventures（GV）成為最年輕的合伙人之一后，主導(dǎo)了多個知名生物科技初創(chuàng)公司的投資決策。Blake Byers 尤其關(guān)注于使用 AI 賦能生物研究的公司，如基因編輯公司 Editas Medicine、后來被羅氏收購的腫瘤數(shù)據(jù)平臺公司 Flatiron Health，同時他還孵化了一家專注于新抗原 T 細(xì)胞療法的公司 PACT Pharma，并擔(dān)任該公司的董事會主席。他在 GV 擔(dān)任合伙人的 10 年間投資了 38 家公司，其中：10 家公司已成功上市，17 家仍在運(yùn)營。*上述數(shù)據(jù)截至 2024 年夏。

2021 年，Byers 離開 GV，創(chuàng)立了自己的投資公司 Byers Capital，專注于技術(shù)和生物技術(shù)領(lǐng)域的早期投資。他的投資版圖遍布 superintelligence、數(shù)學(xué)推理、代碼 agent、大規(guī)模藥物開發(fā)、腦機(jī)接口以及人類健康壽命延長等領(lǐng)域，其中不乏大家耳熟能詳?shù)钠髽I(yè)——SpaceX、Neuralink。

與前兩位不同，Jacob Kimmel 的主要精力都集中于科研事業(yè)。他在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）獲得了博士學(xué)位，師從 Wallace Marshall 和 Andrew Brack，其在博士論文中便開始研究從時間序列成像數(shù)據(jù)中推斷細(xì)胞狀態(tài)變化的方法，實現(xiàn)了肌肉干細(xì)胞激活速率的測量，幫助其初窺與年齡相關(guān)的肌肉干細(xì)胞變化。

圖源：Jacob Kimmel 個人主頁

隨后，他加入了由谷歌在 2013 年成立的 Calico Life Sciences LLC，這是一家專注于人類衰老機(jī)制研究的公司，Jacob Kimmel 在職期間擔(dān)任了首席研究員（Principal Investigator）和計算研究員（Computational Fellow），并在 Calico 的計算團(tuán)隊中擔(dān)任數(shù)據(jù)科學(xué)家，其領(lǐng)導(dǎo)的實驗室專注于重新利用發(fā)育程序，以恢復(fù)老化細(xì)胞中的年輕基因表達(dá)。同時，他的研究方向還涵蓋了衰老在不同哺乳動物細(xì)胞類型中的差異表現(xiàn)、干細(xì)胞如何老化，以及開發(fā)時間序列成像和單細(xì)胞 RNA 測序的方法等等。

寫在最后

NewLimit 的公開信中曾提到，曾被認(rèn)為不可逆轉(zhuǎn)的衰老，如今隨著表觀遺傳重編程這一新興科學(xué)的發(fā)展，已被證明是可塑的，這為生物技術(shù)帶來了前所未有的治療機(jī)遇，其潛力是以往任何生物醫(yī)藥產(chǎn)品的 100 倍。可以說，該公司圍繞抗衰老這一歷史難題的研究已經(jīng)初現(xiàn)端倪，但正如 Armstrong 所言，公司的研究距離人體試驗還有數(shù)年之遙。

目前，其一直在進(jìn)行肝細(xì)胞和與免疫功能相關(guān)的細(xì)胞的試驗，目標(biāo)是擴(kuò)大試驗范圍。值得慶幸的是，公司的階段性成果為其「招攬」了更多研發(fā)資金，從而支撐這一宏偉愿景。