林威 武漢兒童醫(yī)院

彭靜 武漢兒童醫(yī)院

在住院藥房的單劑量調(diào)配室里，藥師小心翼翼地用鑷子夾起一片藍(lán)色藥片，這藥片規(guī)格100mg，本來是給大人用的，現(xiàn)在卻要被切成100份，用來救一個(gè)患有肺動(dòng)脈高壓的小寶寶。那萬分之一天平的指針在1mg規(guī)格的位置晃晃悠悠，就像在走鋼絲。每一刀切下去，都像是在拆炸彈，因?yàn)樗幤锏某煞挚赡軙?huì)變得很不穩(wěn)定。

這藥片里的西地那非，本來在藥片里分布得挺均勻的，可一旦被切成這么小的碎片，就可能像沙漠里的綠洲一樣，一會(huì)兒聚在一起，一會(huì)兒又散開，很難控制。而且，說明書上明明寫著“整片吞服”，可現(xiàn)在沒辦法，只能冒險(xiǎn)切開。這就像在和藥物的物理極限“打架”，背后還藏著一個(gè)無奈的事實(shí)：當(dāng)救命藥被拆解到這么細(xì)小的程度，目前的技術(shù)手段還無法完全精準(zhǔn)地把控每一個(gè)環(huán)節(jié)。

那么為什么小朋友用藥必須要掰開磨碎，我給你好好講講：

分劑量的原因

藥品世界的"小碼鞋"荒

目前，藥物多是基于成人臨床研究開發(fā)的，兒童臨床試驗(yàn)面臨諸多挑戰(zhàn)，包括招募受試者難度大、倫理要求高、執(zhí)行過程復(fù)雜等，這些因素使得企業(yè)開展兒童藥物研發(fā)的動(dòng)力不足1。這就導(dǎo)致市場上兒童專用藥品的種類和規(guī)格相對(duì)較少，很多藥物只有成人劑型。例如，一些治療腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及罕見病的藥物，企業(yè)往往只生產(chǎn)適用于成人的藥品，忽視了兒童的需求。這就導(dǎo)致醫(yī)生和家長不得不將成人藥物按比例劃分出合適的劑量給兒童。

二、小身體≠按比例縮小的大人

1.兒童對(duì)藥物的吸收程度較成人不同。藥物的吸收受到胃酸分泌、膽鹽生成、胃排空時(shí)間、腸蠕動(dòng)、腸管長度和有效吸收面積、腸道菌群、疾病等因素的影響2，這些因素都隨著年齡而變化，<3個(gè)月的嬰兒胃排空和腸蠕動(dòng)較慢，會(huì)增加藥物達(dá)到治療濃度的時(shí)間。胃酸分泌下降會(huì)增加對(duì)酸敏感的藥物（青霉素）的生物利用度，而降低弱酸性藥物（如苯巴比妥）的生物利用度。膽鹽形成減少會(huì)降低親脂性藥物（如地西泮）的生物利用度。

2.藥物在體內(nèi)的分布也不一樣。比如，小寶寶的體液占體重的比例特別高，能達(dá)到80%（大人只有60%左右）。如果是水溶性的藥，就會(huì)在身體里分布得更廣，所以不能僅僅根據(jù)大人的體重折算兒童用藥劑量。胖胖的小朋友脂肪多，脂溶性的藥（比如丙泊酚）就會(huì)在脂肪里分布得多，這種情況下，就要根據(jù)體表面積或者瘦體重來調(diào)整劑量3。許多藥物都和蛋白結(jié)合，主要是白蛋白、脂蛋白等，與蛋白結(jié)合限制了藥物在身體內(nèi)的自由分布。而新生兒白蛋白和總蛋白濃度較低，導(dǎo)致游離藥物濃度升高，更容易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3.小朋友還處在生長發(fā)育的階段，對(duì)藥物的代謝"工廠"還未完工。比如，新生兒肝臟里的一種酶（UGT酶）只有成人的10%-30%，像對(duì)乙酰氨基酚這種藥，代謝就會(huì)變慢3，所以劑量要少一點(diǎn)，不然會(huì)中毒。還有些藥在小朋友體內(nèi)清除的速度更快，比如甲氨蝶呤，小朋友接受治療時(shí)，需要更高的給藥劑量和更短的給藥間隔，以達(dá)到與成人患者相同的藥效和毒性水平4，這就需要通過監(jiān)測血藥濃度來調(diào)整劑量。

另外，小朋友的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也還沒發(fā)育好，對(duì)一些鎮(zhèn)靜藥（比如咪達(dá)唑侖）特別敏感。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)兒童鎮(zhèn)靜躁動(dòng)評(píng)分來調(diào)整劑量，能減少手術(shù)中亂動(dòng)和呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)，還能達(dá)到同樣的效果5。還有一些抗精神病藥（比如奧氮平），青少年用的時(shí)候更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以要從很小的劑量開始，慢慢增加6。

更重要的是，不同階段的小朋友差別也很大。早產(chǎn)兒、新生兒和青春期的小朋友，身體發(fā)育階段不一樣，用藥也不同。比如，治療腎病的藥（依那普利），要根據(jù)年齡和腎功能來調(diào)整劑量，而青少年可能就和大人差不多了7。

三、藥物的兩面性，是藥還是毒？

俗話說，是藥三分毒，是藥，還是毒，這都取決于藥物的“治療窗”以及給藥劑量。給藥劑量在“窗子”內(nèi)，就是生死人肉白骨的靈丹妙藥；劑量過低或過高，不在窗子內(nèi)，可就變成了無效甚至是劇毒的藥物了。例如，地高辛的治療窗較窄，有效劑量與中毒劑量非常接近，血藥濃度超過2.0 ng/mL時(shí)就可能出現(xiàn)中毒反應(yīng)。茶堿的治療窗僅10-20μg/ml，服用華法林需確保INR在2~3之間，否則容易出現(xiàn)出血或凝血。

還有些治療性蛋白藥物（比如單克隆抗體），小朋友用的時(shí)候可能會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，或者藥效變差?？梢酝ㄟ^一些方法（比如體表面積換算）來確定開始的劑量，然后根據(jù)身體的反應(yīng)（比如哮喘孩子的血清S1P水平）來調(diào)整，這樣就能讓藥的效果更好8,9。

總之，小朋友用藥一定要根據(jù)他們的身體特點(diǎn)來調(diào)整劑量，這樣才能既有效又安全。

由于缺乏適合兒童的劑型和規(guī)格，家長或醫(yī)護(hù)人員常常需要自行將成人藥物進(jìn)行分劑量操作。然而，這些操作存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如劑量不準(zhǔn)確、藥物污染等，因此需要掌握正確的分劑量方法和技巧。

分劑量的方法

①液體型藥物的分劑量方法

溶液劑、糖漿劑：這些劑型的藥物通常會(huì)配備量杯或膠頭吸管，家長可以按照說明書或醫(yī)囑，用量杯或吸管準(zhǔn)確量取所需藥液。如果沒有配備量具，可以自行購買正規(guī)的“兒童用藥量杯”或“兒童用藥吸管”。

②顆粒型藥物的分劑量方法

顆粒劑、散劑：盡量選擇兒童適宜的規(guī)格。如果需要分劑量，可以將顆粒在藥袋中鋪均勻平整后對(duì)折平分；或者將顆粒倒在干凈的白紙上，對(duì)半平分。對(duì)于更小的劑量（如1/4袋、1/5袋），可將整包藥物溶于水中，攪拌均勻后用量杯或膠頭吸管取相應(yīng)體積。注意剩余藥液應(yīng)密封保存，并盡快用完，一旦發(fā)現(xiàn)異常（如潮解、變色）則不能再服用。

③膠囊型藥物的分劑量方法

通常不建議分劑量，因?yàn)槟z囊殼具有掩蓋藥物不良?xì)馕丁⑻岣咚幬锓€(wěn)定性、延緩或定向釋放等功能。如果必須分劑量，應(yīng)將膠囊內(nèi)容物倒出，分好劑量后再重新裝入膠囊殼中服用。如果患兒無法吞服膠囊，可在咨詢藥師后用溫水沖服，但剩余部分膠囊內(nèi)容物為安全起見最好丟棄。

④片劑型藥物的分劑量方法

分劈藥片法：適用于表面有刻痕的藥片，可徒手或使用切藥器進(jìn)行分劑量。但形狀不規(guī)則或含復(fù)方成分的片劑不建議分劑量。分劑量時(shí)應(yīng)注意手衛(wèi)生和工具的清潔。

磨粉法：適用于需要處理1/3、1/5等不規(guī)則分劑量的情況，但需要配合電子天平使用，不可目測分劑量。磨粉法可能會(huì)破壞藥物原有劑型的完整性，改變藥物在體內(nèi)的釋放和吸收過程，因此應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生或藥師操作。

固體藥物液體化：將藥片或藥片磨粉后放入一定體積的液體中，完全溶解后，再用量杯、膠頭吸管等工具量取所需體積。此方法適用于極小劑量藥品分劑量，但不適用于難溶或不溶于水的藥品。

⑤藥物3D打印

3D打印技術(shù)是一種能夠根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)模型，逐層打印出具有特定形狀和劑量的藥物的先進(jìn)制造技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)兒童用藥的個(gè)性化定制，提高劑量精準(zhǔn)性和用藥依從性10。

參考文獻(xiàn)

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