雌激素因其多才多藝而聞名科學(xué)界。除了在性健康和生殖健康方面扮演關(guān)鍵角色，它還能強(qiáng)健骨骼、滋養(yǎng)肌膚、調(diào)節(jié)血糖水平、促進(jìn)血液循環(huán)、減輕炎癥以及支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

美國(guó)亞利桑那大學(xué)腦科學(xué)創(chuàng)新中心主任、神經(jīng)科學(xué)家羅伯塔·布林頓(Roberta Brinton)如此說道：“你能說出的任何器官，都可通過雌激素獲得健康增益?！?/p>

但我們也知道，科學(xué)界認(rèn)識(shí)雌激素多樣功用的過程是漫長(zhǎng)的。

此種荷爾蒙于1923年被首次分離得到，后常被稱作“雌性性激素”。當(dāng)然，雌激素在英文中的大名叫“estrogen”，由“estrus”與“gen”結(jié)合而來?！癳strus”源自拉丁語“oestrus”——能將牛群刺激到瘋狂的牛虻。研究者用英文命名雌激素時(shí)，賦予它的意義就是：誘發(fā)狂熱興奮，并維持雌性的性健康。

如今，雌激素正因其可能最關(guān)鍵的功能而獲得認(rèn)可，那就是對(duì)大腦的影響。神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，雌激素不僅對(duì)健康大腦發(fā)育至關(guān)重要，也與多發(fā)性硬化癥(MS)和阿爾茨海默病(AD)等病癥相關(guān)，甚至與偏頭痛、癲癇發(fā)作和其他常見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)。

大量神經(jīng)系統(tǒng)疾病都會(huì)受性激素波動(dòng)的影響。加拿大麥吉爾大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家海曼·希珀(Hyman Schipper)近期于《腦醫(yī)學(xué)》(Brain Medicine)發(fā)表綜述文章列舉十余種相關(guān)疾?。骸吧翅t(yī)學(xué)中使用的許多療法，應(yīng)當(dāng)被引入神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。”

如今，關(guān)于“性激素亦腦激素”的認(rèn)知，正徹底改變醫(yī)生應(yīng)對(duì)大腦疾病的方式——幫助他們指導(dǎo)治療、規(guī)避有害相互作用以及開發(fā)基于激素的新療法。

雌激素占據(jù)腦高地

小鼠大腦的熒光顯微照片

女性體內(nèi)的雌激素主要由卵巢合成，腎上腺和脂肪細(xì)胞也能有少量分泌。男性則通過睪丸將睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素，精子生成、骨骼強(qiáng)度、肝臟功能及脂肪代謝等都離不開這些雌性荷爾蒙。

另一方面，無論男女，雌激素都能在大腦中合成，這也凸顯了它之于神經(jīng)系統(tǒng)的重要性。

美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院女性腦健康計(jì)劃主任、神經(jīng)科學(xué)家麗莎·莫斯康尼(Lisa Mosconi)指出：“從某種意義上說，大腦也是個(gè)內(nèi)分泌器官?！?/p>

大腦富含雌激素受體，這些受體終其一生都在不斷激活與休眠。過去認(rèn)為它們僅密集分布于垂體、下丘腦等能調(diào)節(jié)生殖功能的結(jié)構(gòu)周圍。但莫斯康尼開發(fā)了一種活腦PET掃描技術(shù)并發(fā)現(xiàn)腦中到處都有雌激素受體?！八鼈儫o處不在，我們甚至找不到完全不存在受體的腦區(qū)?！?/p>

在大腦中，雌激素可直接與神經(jīng)元及其他細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，觸發(fā)一系列連鎖反應(yīng)。它也能被分解成叫作“神經(jīng)類固醇”的代謝物，產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

部分神經(jīng)類固醇已衍生出獨(dú)立療法：孕酮代謝物“別孕烯醇酮”是抗癲癇藥物的基礎(chǔ)成分，目前已作為阿爾茨海默病的潛在再生療法進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

母體子宮內(nèi)的雌激素有助于構(gòu)建胚胎神經(jīng)回路，引導(dǎo)腦細(xì)胞生成，并影響不同腦區(qū)發(fā)育。在青春期、妊娠期和更年期等重大轉(zhuǎn)變階段，雌激素會(huì)再次修剪、重塑大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

不過研究者現(xiàn)已知曉，雌激素對(duì)大腦的塑造貫穿人的一生。它們調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電、減少炎癥、增強(qiáng)神經(jīng)可塑性、促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量、防止斑塊積聚并改善腦部血流。

當(dāng)然，并非所有效應(yīng)都是積極的。正如希珀等人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的，長(zhǎng)期使用雌激素可能加速嚙齒動(dòng)物大腦某些區(qū)域老化。“這些激素從不只做單一工作?！?/p>

雌激素能改善認(rèn)知嗎？

神經(jīng)科學(xué)家早已了解雌激素的影響不僅限于生殖系統(tǒng)，但他們一直沒做更深入探索。在2016年前，研究者通常不會(huì)將雌性動(dòng)物納入實(shí)驗(yàn)，以此避開激素周期相關(guān)的行為與生理差異。

“但如果連圍繞雌性生物的實(shí)驗(yàn)都不做，怎么知道雌激素是否具有神經(jīng)保護(hù)作用？這簡(jiǎn)直荒謬。”加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)病學(xué)病家朗達(dá)·沃斯庫爾(Rhonda Voskuhl)博士感慨道。

1998年，沃斯庫爾試圖找到能保護(hù)大腦免受多發(fā)性硬化癥侵害的分子。MS作為一種自身免疫疾病，會(huì)攻擊神經(jīng)細(xì)胞，剝蝕其保護(hù)鞘。據(jù)稱，美國(guó)有約百萬人罹患此癥，其中多為女性。雖然當(dāng)時(shí)已有藥物能減輕炎癥、阻止神經(jīng)進(jìn)一步脫鞘，但效果有限。沃斯庫爾指出：“必須添加直接作用于大腦的成分?！?/p>

她的研究始于一個(gè)臨床現(xiàn)象：妊娠能緩解女性多發(fā)性硬化癥癥狀。在妊娠晚期，MS復(fù)發(fā)率竟下降70%，此效果不亞于最佳藥物。但這種保護(hù)是暫時(shí)的，分娩后，MS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)急劇回升。

沃斯庫爾明白，妊娠期間的免疫系統(tǒng)會(huì)主動(dòng)“靜默”以保護(hù)胚胎這個(gè)脆弱、“半外來”的移植物。但她推測(cè)其中存在更深層機(jī)制：“母體很可能不僅具備抗炎之力，還擁有神經(jīng)保護(hù)作用?！?/p>

而賦予母體這些力量的物質(zhì)，最終被證實(shí)為雌三醇，一種主要由胎盤分泌的雌激素。

2016年，沃斯庫爾在有164名女性參與的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中證明，持續(xù)兩年的雌三醇治療可顯著降低MS復(fù)發(fā)率，同時(shí)改善認(rèn)知功能并減少灰質(zhì)萎縮。

被歐洲更年期人群用了數(shù)十年的雌三醇早已無需證明安全性。另一方面，它不同于雌二醇，不會(huì)強(qiáng)力結(jié)合乳腺里的受體，因此不帶來長(zhǎng)期的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。沃斯庫爾表示：“它甚至可能適用于男性，簡(jiǎn)直是送給科學(xué)界的大禮?！?/p>

目前沃斯庫爾正嘗試驗(yàn)證：是否所有更年期女性(而非僅僅是多發(fā)性硬化癥患者)能通過雌三醇獲得上述健康助益，比如“更年期引發(fā)的記憶與認(rèn)知健康問題”。不過這還停留于假說階段，沃斯庫爾正通過認(rèn)知測(cè)試監(jiān)測(cè)用藥女性的狀況以求驗(yàn)證假說。她表示：“我只是將MS領(lǐng)域的方法應(yīng)用到更年期領(lǐng)域?！?/p>

雌激素的大腦保護(hù)有窗口期

免疫熒光腦神經(jīng)纖維的顯微鏡視圖

這不是第一次有人提出將雌激素療法用作解決更年期女性認(rèn)知問題的萬能藥。希珀坦言：“在2000年前，雌激素看起來就像包治百病的靈丹妙藥。”

那時(shí)候?qū)W界普遍認(rèn)為它能保護(hù)衰老大腦免受中風(fēng)和阿爾茨海默病侵襲，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分觀察性的人類研究似乎也支持此種觀點(diǎn)。

不過風(fēng)向在2003年逆轉(zhuǎn)了。

一項(xiàng)旨在追蹤激素療法對(duì)絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期影響的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目“女性健康倡議記憶研究”(WHIMS)表明，僅服用雌激素(而非雌激素+孕激素)的老年女性罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑組的兩倍。這無疑是具有里程碑意義的工作，也徹底改變了醫(yī)學(xué)界的認(rèn)知。

由此，醫(yī)生停止為絕經(jīng)女性開具雌激素處方，女性也因恐慌而停藥。馬里蘭大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家瑪格麗特·麥卡錫(Margaret McCarthy)回憶道，許多科學(xué)家的態(tài)度變成了——“還研究什么？反正沒人敢用雌激素了。這簡(jiǎn)直就是災(zāi)難?！?/p>

后續(xù)研究揭示，上述風(fēng)險(xiǎn)僅存于65歲及以上(即停經(jīng)至少10年后)才開始雌激素治療的女性群體。一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)于50~55歲女性，雌激素對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的影響呈中性；而更年輕的女性根本未被納入WHIMS。

該薈萃分析負(fù)責(zé)人、布萊根婦女醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)家喬安·曼森(JoAnn Manson)強(qiáng)調(diào)：“時(shí)機(jī)決定一切。越來越多證據(jù)表明，雌激素對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用存在關(guān)鍵窗口期?！?/p>

鑒于此，研究者不應(yīng)再局限于所謂“雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用”的概念，而需要探索更細(xì)致入微的問題：這種激素究竟于何時(shí)、以何種方式守護(hù)大腦？

阿爾茨海默病易感性的開端

在更年期階段，雌激素之于大腦健康的作用展現(xiàn)得最淋漓盡致。由于雌激素水平下降，困擾無數(shù)中年女性的認(rèn)知癥狀接踵而至，包括潮熱、睡眠中斷和腦霧等。一些神經(jīng)科學(xué)家認(rèn)為，雌激素缺失正是女性阿爾茨海默病患者數(shù)量?jī)杀队谀行曰颊叩闹饕颉?/p>

當(dāng)雌激素水平降低時(shí)，大腦代謝模式會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變。在更年期之前，大腦主要依靠葡萄糖供能，雌激素則幫助實(shí)現(xiàn)葡萄糖向能量的轉(zhuǎn)化；而布林頓等人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入更年期后，大腦開始消耗包括自身白質(zhì)在內(nèi)的替代燃料。

布林頓解釋稱：“這屬于饑餓反應(yīng)，與生殖功能無關(guān)，而由大腦經(jīng)歷的轉(zhuǎn)變決定。”

此種代謝轉(zhuǎn)變似乎標(biāo)志著阿爾茨海默病易感性的開端。從理論上說，這可能也是通過雌激素療法等干預(yù)手段預(yù)防認(rèn)知衰退的關(guān)鍵窗口期。2014年，布林頓向神經(jīng)影像學(xué)專家莫斯康尼博士尋求合作，希望能從活人大腦里觀察到自己預(yù)期的轉(zhuǎn)變。

阿爾茨海默病患者神經(jīng)元的透射電子顯微照片

彼時(shí)醫(yī)學(xué)界僅能通過血液檢測(cè)雌激素水平。莫斯康尼意識(shí)到，全美數(shù)百萬人正接受各類雌激素治療，卻無人知曉這些治療對(duì)大腦的影響。“這太荒謬了?！庇谑撬脑炝巳橄侔┐萍に厥荏w示蹤劑，開發(fā)出可觀測(cè)大腦雌激素受體的成像技術(shù)。

2024年，布林頓和莫斯康尼驚訝地發(fā)現(xiàn)：絕經(jīng)后婦女大腦中的雌激素受體數(shù)量大幅增加，原因可能是需要獲取更多雌激素。但有意思的是，受體數(shù)量越多的患者反而在記憶力和認(rèn)知測(cè)試中得分越低。

今年2月，莫斯康尼啟動(dòng)了由非營(yíng)利組織Wellcome Leap資助、總投資達(dá)5000萬美元的研究項(xiàng)目“內(nèi)分泌學(xué)途徑降低阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)”(CARTE)。她希望能確定哪些女性群體會(huì)因雌激素相關(guān)的腦部變化而面對(duì)最大患病風(fēng)險(xiǎn)，并驗(yàn)證在關(guān)鍵窗口期進(jìn)行激素治療能否降低阿爾茨海默病威脅。

填補(bǔ)神經(jīng)病學(xué)的認(rèn)知盲區(qū)

科學(xué)界越發(fā)深入地理解了性激素對(duì)大腦的影響，但在一些臨床醫(yī)生看來，從理論知識(shí)向醫(yī)療實(shí)踐的轉(zhuǎn)化或許會(huì)很緩慢。希珀坦言：“每位神經(jīng)科醫(yī)生都該重視這個(gè)問題。這對(duì)我們的診療工作影響重大?！?/p>

舉個(gè)例子，在治療月經(jīng)相關(guān)性癲癇時(shí)，希珀醫(yī)生會(huì)選擇在患者處于月經(jīng)周期的晚期黃體期時(shí)增加抗癲癇藥物劑量，因?yàn)樵撾A段雌激素水平飆升，會(huì)加劇癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面，希珀會(huì)避免開具常用的抗驚厥藥苯妥英鈉(Dilantin)。許多神經(jīng)科醫(yī)生不知道的是，苯妥英鈉能加速肝臟代謝，進(jìn)而導(dǎo)致避孕藥里的激素分解，增加避孕失敗的風(fēng)險(xiǎn)?！八麄兏鞠氩坏竭@種關(guān)聯(lián)?！?/p>

愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)病學(xué)家耶萊娜·帕夫洛維奇(Jelena Pavlovic)也發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛患者在子宮內(nèi)膜脫落(雌激素水平驟降)后更易發(fā)病。了解此中規(guī)律，她便能于最佳時(shí)機(jī)施以預(yù)防性治療。

作為少數(shù)專攻頭痛和性激素的神經(jīng)病學(xué)家之一，帕夫洛維奇強(qiáng)調(diào)：“我們必須將女性健康問題整合入神經(jīng)病學(xué)體系?！?/p>

橫跨婦產(chǎn)科與神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的沃斯庫爾博士對(duì)此表示認(rèn)同并指出，如果探究大腦的醫(yī)生與追蹤激素的醫(yī)生互不交流，最后吃虧的是患者。