出品：科普中國

作者：Denovo團隊

監(jiān)制：中國科普博覽

傳統(tǒng)抗蛇毒血清需要數(shù)月時間、依賴動物免疫，而如今，諾獎團隊開發(fā)的AI“蛋白質(zhì)設計師”只需幾秒鐘的時間去定制設計一款蛋白。這項突破不僅讓抗蛇毒血清的耐熱性突破78℃、成本直降90%，更預示著人類正式進入“AI造藥”新時代。

蛋白質(zhì)有多少種？比宇宙原子還多！

蛋白質(zhì)是生命活動的“全能選手”，從細胞結構到免疫防御，全靠它撐場子。雖然由20種氨基酸通過肽鍵連接形成，但排列組合方式多到爆炸。如果考慮所有可能的氨基酸排列方式，理論上，蛋白質(zhì)的種類幾乎是無限的。僅100個氨基酸的鏈條，就能拼出20^100種可能，比宇宙原子總數(shù)還多！

蛋白質(zhì)的種類幾乎是無窮的，但它們都由20種基本氨基酸按照不同順序和組合方式構成。生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)種類受基因編碼的限制，例如人類基因組大約編碼2萬種蛋白質(zhì)，而通過剪切、翻譯后修飾等機制，最終可能形成幾十萬種功能各異的蛋白質(zhì)。不同物種、不同細胞類型甚至相同細胞在不同狀態(tài)下，都可能表達出不同的蛋白質(zhì)組合。

蛋白質(zhì)設計就是利用科學方法讓氨基酸以不同的排列方式“定制”蛋白質(zhì)，使其具備特定的結構和功能。就像用不同的積木搭建出獨特的模型，科學家根據(jù)需求排列組合氨基酸，從而創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)。借助計算機模擬和人工智能，我們可以更精準地預測和優(yōu)化蛋白質(zhì)結構，讓它們更穩(wěn)定、更高效地完成目標任務。

最近科學家通過AI設計抗蛇毒蛋白，僅用幾秒鐘就可以完成人類百年抗蛇毒的問題。

傳統(tǒng)抗蛇毒血清：慢、貴、難！

據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界每年有540萬人被蛇咬傷，約13萬人死于蛇咬傷，因蛇咬傷截肢等造成殘疾的人數(shù)大約是39萬人。蛇毒中的毒性成分進入人體后，會迅速對人體的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)以及各類細胞等造成損傷。

全世界每年約有540萬人被蛇咬傷

（圖片來源：pixabay）

正常情況下，免疫系統(tǒng)對于曾經(jīng)接觸過的病原體能快速做出反應，但絕大多數(shù)人在被蛇咬之前并沒有接觸過蛇毒，所以，被蛇咬后人體自身的免疫防御很難馬上起效，往往需要借助外部的抗蛇毒血清等治療手段來盡快中和蛇毒，避免蛇毒對身體造成更嚴重的傷害。然而，世界上許多地區(qū)都存在嚴重的抗蛇毒血清不足。

收集蛇毒

（圖片來源：pixabay）

傳統(tǒng)血清怎么來？首先，需要從毒蛇體內(nèi)提取出毒液，再將少量毒液注射到馬或羊等動物的體內(nèi)，誘導免疫反應的產(chǎn)生。經(jīng)過多次免疫后，再從動物體內(nèi)采集血液，分離出血清，即可獲得有效的抗蛇毒血清。一套流程下來，耗時數(shù)月，成本高昂，同時不同地區(qū)的蛇種不同，毒液成分差異大，傳統(tǒng)血清難以覆蓋所有蛇毒。

傳統(tǒng)的抗蛇毒血清制備過程

（圖片來源：參考文獻1）

AI出手，抗蛇毒血清更加有效

近年來，針對傳統(tǒng)抗蛇毒血清制備方法的改進研究取得了顯著進展，尤其是人工智能（AI）與計算機輔助設計技術的融合為抗蛇毒血清研發(fā)帶來了新的突破。

2025年，美國華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所的David Baker 團隊在《自然》（Nature）雜志發(fā)表重磅研究。他們開發(fā)的RFdiffusion深度學習方法，可以模擬出對一種廣泛存在于蛇毒中的小型蛋白毒素——三指毒素，具有高親和力和高特異性的結合蛋白。另外，通過計算設計出的抗蛇毒蛋白具有高熱穩(wěn)定性，可通過微生物發(fā)酵策略大規(guī)模生產(chǎn)，和傳統(tǒng)血清制備技術比起來，極大地降低了生成成本。

發(fā)表在《自然》雜志上的研究

（圖片來源：文獻3）

RFdiffusion可以生成具有特定功能的蛋白質(zhì)結構，其工作原理可以分為幾個部分：

1.數(shù)據(jù)訓練：通過分析大量已知蛋白質(zhì)結構，模型掌握了蛋白質(zhì)形成的規(guī)律。

2.結構生成：從隨機初始化的蛋白質(zhì)狀態(tài)出發(fā)，逐步調(diào)整氨基酸殘基的位置，最終生成穩(wěn)定的三維結構。

3.功能優(yōu)化：通過多輪生成與優(yōu)化，模型逐步調(diào)整蛋白質(zhì)原子的位置，使其從最初的無序狀態(tài)演化為符合生物學規(guī)律的穩(wěn)定構象。

Diffusion模型的蛋白設計過程

（圖片來源：參考文獻2）

研究以α-眼鏡蛇毒素和IA型細胞毒素為例，這兩種毒素均屬于三指毒素，其分子結構就像三支手指一樣從中央的核心區(qū)域伸展出來，但它們的長度、氨基酸構成和空間構象都不同，導致毒性機制和引發(fā)癥狀各異。

α-眼鏡蛇毒素：主要作用于神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷神經(jīng)信號傳遞，導致肌肉麻痹。

IA型細胞毒素：通過與細胞膜的脂質(zhì)雙層相互作用，破壞細胞膜穩(wěn)定性，引發(fā)組織壞死和炎癥反應。

基于人工智能的抗血清蛋白設計思路

（圖片來源：參考文獻3）

那AI是如何精準設計抗毒蛋白呢？

在研究中，三指毒素的邊緣β-鏈是其與受體或抗體相互作用的關鍵部位，其表面氨基酸決定了毒素的特異性和親和力。比如，α-眼鏡蛇毒素的邊緣β-鏈結構，能精準結合人體煙堿型乙酰膽堿受體，阻斷神經(jīng)信號傳遞。

研究團隊采用“分子互補”策略，以α-神經(jīng)毒素和IA型細胞毒素為目標毒素，使用RFdiffusion模型為目標毒素的邊緣β-鏈設計出幾何互補的β-鏈蛋白，通過空間位阻阻止毒素與受體結合，這就像給一半殘缺的鏡子，通過科學手段做成互補的另一半。

具體來說，研究團隊將目標毒素的晶體結構輸入 RFdiffusion模型，模型依據(jù)輸入信息和學習到的蛋白質(zhì)結構規(guī)律，調(diào)整氨基酸殘基的排列，促使生成的結構朝著與目標毒素β-鏈互補匹配，并形成穩(wěn)定的β-折疊的方向發(fā)展，最終構建出與目標毒素互補結合的蛋白質(zhì)骨干結構。這種設計使抗毒蛋白能緊密結合毒素，阻斷其與生理受體的相互作用，從而中和毒性。

人工智能設計的抗血清蛋白的實驗性能表征

（圖片來源：參考文獻3）

我們上面提到過，蛋白質(zhì)的功能依賴于其特定的三維結構，而高溫會破壞其內(nèi)部的氫鍵、范德華力等分子間作用力，導致蛋白質(zhì)變性（如雞蛋加熱后凝固）。與傳統(tǒng)抗體相比，AI設計的抗毒蛋白展現(xiàn)出卓越的熱穩(wěn)定性：耐受78°C以上高溫，遠超傳統(tǒng)抗體的耐熱極限。常溫下長期穩(wěn)定，減少對冷鏈運輸和儲存的依賴，尤其適合熱帶地區(qū)使用。

蛋白質(zhì)設計的演進：從理論奠基到AI革命

蛋白質(zhì)設計領域經(jīng)歷了從理論萌芽到人工智能驅(qū)動的跨越式發(fā)展，這一歷程堪稱現(xiàn)代生物技術的典范。

20世紀中期，Christian Anfinsen提出的"氨基酸序列決定蛋白質(zhì)三維結構"假說，為計算蛋白質(zhì)設計奠定了理論基礎。隨著計算方法的進步，Rosetta軟件的問世標志著蛋白質(zhì)工程進入新紀元，該工具使科學家能夠在計算機上預測并設計穩(wěn)定的蛋白質(zhì)結構。2003 年，David Baker 團隊在《科學》（Science）雜志發(fā)表的Top7蛋白研究具有里程碑意義，完全人工設計的蛋白質(zhì)（98個氨基酸），并且在自然界中沒有同源蛋白。這項突破首次證明計算方法可以設計具有穩(wěn)定折疊結構的蛋白質(zhì)，為從頭重新蛋白質(zhì)設計奠定了基礎。

人工智能的引入徹底改變了蛋白質(zhì)設計領域。2020 年，DeepMind公司的 AlphaFold2在蛋白質(zhì)結構預測領域取得歷史性突破，通過深度學習精確預測蛋白質(zhì)結構，在 CASP14 競賽中達到了接近實驗的精度。隨后，Meta AI 的 ESMFold 進一步加速了蛋白質(zhì)結構預測，實現(xiàn)未知蛋白質(zhì)的大規(guī)模解析，為蛋白質(zhì)設計提供更豐富的數(shù)據(jù)基礎。同時，生成式 AI 的引入帶來質(zhì)的飛躍，RFdiffusion 實現(xiàn)從頭設計功能性蛋白質(zhì)，大幅提高了蛋白質(zhì)工程的可塑性和效率。

2023 年，David Baker 團隊再創(chuàng)佳績，進一步推進人工智能在蛋白質(zhì)設計領域的應用，開發(fā)了一種基于深度學習的 AI 算法，成功從頭設計出一種具有高催化活性和高底物特異性的人造熒光素酶。這是首次完全依賴 AI 生成全新酶類蛋白，標志著人工智能驅(qū)動的蛋白質(zhì)設計從結構預測邁向功能設計的關鍵轉折點。2024年，瑞典皇家科學院將諾貝爾化學獎授予David Baker，表彰其在計算蛋白質(zhì)設計方面的貢獻，并將另一半授予Demis Hassabis和John M. Jumper，以表彰他們在蛋白質(zhì)結構預測方面的突破。這一殊榮不僅是對個人成就的肯定，更是對整個蛋白質(zhì)設計領域的認可，彰顯了計算生物學在現(xiàn)代科學中的核心地位。

AI 蛋白質(zhì)設計正在突破傳統(tǒng)方法的局限，大幅拓展蛋白質(zhì)發(fā)現(xiàn)的邊界。與依賴天然模板或隨機突變的傳統(tǒng)方法相比，AI技術能夠突破進化限制，快速生成具有全新功能的蛋白質(zhì)，如人工酶、智能生物材料等。通過深度學習和生成模型的結合，AI將蛋白質(zhì)篩選與優(yōu)化流程從傳統(tǒng)方法所需的數(shù)月時間，大幅縮短至數(shù)小時或數(shù)周。

在醫(yī)療應用方面，AI蛋白質(zhì)設計展現(xiàn)出廣闊前景。除了前文提到的抗蛇毒血清外，這項技術還可開發(fā)抗菌、抗病毒蛋白及靶向降解工具，助力耐藥性疾病和神經(jīng)退行性疾病治療。未來，AI蛋白質(zhì)設計與自動化實驗技術的結合將帶來更多突破。這種融合將加速蛋白質(zhì)功能優(yōu)化過程，推動合成生命系統(tǒng)的構建，為精準醫(yī)療、綠色能源和合成生物學等領域帶來革命性進展。

參考文獻：

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