一、引言：一場(chǎng)骨骼與血管的“鈣愛(ài)”劇變

如果把人體比作一座城市，骨骼是支撐摩天大樓的鋼筋，血管則是貫穿全城的輸水管。兩者看似井水不犯河水，卻在“鈣”這個(gè)關(guān)鍵角色上上演著狗血?jiǎng)∏椤琴|(zhì)疏松（骨頭變脆）和血管鈣化（血管變硬）這對(duì)“老年CP”（CP是英文“Character Pairing”的縮寫(xiě)，意指人物配對(duì)），總愛(ài)在同一個(gè)屋檐下搞事情。

更離奇的是，當(dāng)骨骼里的鈣悄悄“私奔”到血管壁定居，這場(chǎng)“鈣的背叛”竟讓醫(yī)生們抓耳撓腮：為何補(bǔ)鈣防骨質(zhì)疏松的同時(shí)可能加速血管硬化？為何治療骨質(zhì)疏松的新藥洛莫索珠單抗(Romosozumab)，竟被懷疑“腳踩兩只船”增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)？今天我們就來(lái)扒一扒這場(chǎng)“鈣愛(ài)羅曼史”背后的生物力學(xué)科學(xué)八卦。

二、鈣的“雙向失守”

骨骼是人體的 “鋼筋架構(gòu)”，為身體提供支撐與保護(hù)；血管則是輸送營(yíng)養(yǎng)與氧氣的 “管道網(wǎng)絡(luò)”。正常情況下，鈣在骨骼中穩(wěn)定沉淀，維持骨骼強(qiáng)度；在血管中保持低濃度，保障血管彈性。然而，當(dāng)鈣的代謝平衡被打破，骨骼開(kāi)始 “鈣流失” 陷入骨質(zhì)疏松，血管卻 “鈣過(guò)載” 出現(xiàn)鈣化，這就如同一場(chǎng)鈣在骨骼與血管之間的 “情感出軌”。骨骼與血管的 “鈣愛(ài)” 演變成了“鈣的錯(cuò)愛(ài)”。

1. 骨頭的“家賊難防”

如果把骨骼想象成一個(gè)24小時(shí)施工的工地，那么成骨細(xì)胞是勤懇的“建筑工人”，破骨細(xì)胞是拆遷辦派來(lái)的“拆墻狂魔”（圖1）。

圖1 成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的作用

正常情況下兩隊(duì)人馬勢(shì)均力敵，但更年期后雌激素撤退、慢性炎癥偷襲時(shí)，“拆遷隊(duì)”突然獲得神秘力量加持，骨質(zhì)疏松加速發(fā)展。

研究顯示，50歲以上女性每5人就有1人骨質(zhì)疏松，髖部骨折后1年內(nèi)死亡率高達(dá)20%。這些觸目驚心的數(shù)字背后，是破骨細(xì)胞狂歡式“拆樓”，把鈣質(zhì)“洗劫一空”后裝車(chē)運(yùn)往血液的高速公路。

關(guān)于髖部骨折后的致命后果，還有驚心動(dòng)魄的故事。延伸閱讀，請(qǐng)關(guān)注我的個(gè)人微信公眾號(hào)“醫(yī)用生物力學(xué)”的文章：人生的最后一次跌倒。

2. 血管的“引狼入室”

當(dāng)血液里游蕩的鈣離子濃度超標(biāo)，血管壁的“保安”——血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）開(kāi)始作妖。它們被炎癥因子“灌醉”后，突然覺(jué)醒“第二人格”，從肌肉細(xì)胞叛變轉(zhuǎn)職成“鈣化工程師”，分泌羥基磷灰石，搭建鈣化斑塊，結(jié)果是造成血管硬化、堵塞等嚴(yán)重病變后果。

更絕的是，這些叛變細(xì)胞還會(huì)釋放“求救信號(hào)”——攜帶多種信號(hào)分子的胞外囊泡。它們就像“特洛伊木馬”，隱秘地溜回骨髓，忽悠間充質(zhì)干細(xì)胞放棄造骨，轉(zhuǎn)行囤積脂肪，完美演繹了什么叫“吃里扒外”，結(jié)果是促進(jìn)骨質(zhì)疏松進(jìn)一步發(fā)展等不良后果（圖2）。

圖2 成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的作用

關(guān)于骨質(zhì)疏松與血管鈣化的“鈣愛(ài)羅曼史”，還有豐富多彩的描述。延伸閱讀，請(qǐng)關(guān)注我的個(gè)人微信公眾號(hào)“醫(yī)用生物力學(xué)”的文章：骨與血管的“鈣化悖論”。

三、分子級(jí)的“諜戰(zhàn)”

1. RANKL-RANK-OPG：鈣代謝“三角關(guān)系”

骨骼的完整性由不斷重復(fù)、時(shí)空偶聯(lián)的骨吸收和骨形成過(guò)程維持，此過(guò)程稱(chēng)為骨重建。絕經(jīng)前女性骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）和核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-kappa B ligand，RANKL）處于平衡狀態(tài)，成骨細(xì)胞分泌的OPG能夠結(jié)合部分RANKL，從而使經(jīng)RANKL與破骨細(xì)胞前體及破骨細(xì)胞表面核因子-κB受體活化因子受體（receptor activator of NF-kappa B，RANK）結(jié)合引起的破骨細(xì)胞分化、激活以及骨吸收可以被成骨細(xì)胞的骨形成作用所代償。由此，骨吸收和骨形成得以平衡，骨密度和骨強(qiáng)度得以維持（圖3）。

圖3 RANKL-RANK-OPG：鈣代謝“三角關(guān)系”

RANKL（配體）：成骨細(xì)胞派出的“雙面間諜”，表面協(xié)助骨骼更新，暗地激活破骨細(xì)胞搞破壞。

RANK（受體）：破骨細(xì)胞表面的“接收天線”，與RANKL結(jié)合后啟動(dòng)拆骨程序。

OPG（誘餌受體）：骨骼安插的“反間諜裝置”，專(zhuān)門(mén)攔截RANKL防止其作妖。

這個(gè)“三角戀”在血管里同樣精彩。鈣化斑塊中RANKL表達(dá)量飆升3倍以上，誘導(dǎo)VSMCs變身“鈣化特工”。而OPG就像及時(shí)趕到的拆彈專(zhuān)家，能降低血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)40%。

2. Wnt通路：命運(yùn)的“雙刃劍”

Wnt信號(hào)堪稱(chēng)骨骼界的“成功學(xué)導(dǎo)師”，能激勵(lì)干細(xì)胞變身成骨細(xì)胞。但它的死對(duì)頭——硬骨素（sclerostin）總愛(ài)潑冷水。這個(gè)由骨細(xì)胞分泌的“職場(chǎng)PUA大師”，通過(guò)抑制Wnt通路讓成骨細(xì)胞集體躺平（圖4）。

圖4 骨骼界的“成功學(xué)導(dǎo)師”Wnt信號(hào)

戲劇性的是，當(dāng)血管開(kāi)始鈣化，VSMCs竟也學(xué)會(huì)分泌硬骨素！動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，敲除硬骨素基因的小鼠血管鈣化面積減少60%，但骨骼強(qiáng)度卻提升30%。這讓人不禁懷疑：硬骨素到底是血管的“守護(hù)天使”，還是潛伏的“雙面臥底”？

四、藥物界的“無(wú)間道”

1. Romosozumab：天使還是魔鬼？

Romosozumab這個(gè)靶向硬骨素的單抗藥物堪稱(chēng)骨質(zhì)疏松治療的"當(dāng)紅炸子雞"。它通過(guò)阻斷硬骨素對(duì)Wnt通路的壓制，實(shí)現(xiàn)“一箭雙雕”：骨形成速度提升80%（對(duì)照組僅15%）；椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低73%。

但2022年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》爆出猛料：使用該藥的患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加31%?？茖W(xué)家們至今沒(méi)搞懂，這個(gè)“骨骼救星”為何突然在心血管系統(tǒng)“黑化”，它到底是個(gè)怎樣“軟硬通吃”的家伙。

2. 雙膦酸鹽：老牌特工的“暗度陳倉(cāng)”

作為骨質(zhì)疏松經(jīng)典藥物，雙膦酸鹽家族（如阿侖膦酸鈉）不僅能抑制破骨細(xì)胞，最新研究顯示它們還能截獲衰老骨細(xì)胞發(fā)出的“破壞指令”——攜帶miRNA的胞外囊泡。這種“情報(bào)攔截”使血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)降低22%，堪稱(chēng)藥物界的“雙向維穩(wěn)專(zhuān)家”。

五、科學(xué)家們的“破案現(xiàn)場(chǎng)”

1. 世紀(jì)難題：補(bǔ)鈣到底補(bǔ)哪兒？

補(bǔ)鈣悖論：每天補(bǔ)鈣>2000 mg，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)激增20%。

維生素K2：這個(gè)“鈣質(zhì)交警”能指揮89%的鈣定向沉積骨骼，同時(shí)激活血管壁的“排鈣蛋白”基質(zhì)Gla蛋白。

運(yùn)動(dòng)玄機(jī)：每天30分鐘負(fù)重運(yùn)動(dòng)，既能通過(guò)機(jī)械應(yīng)力刺激骨形成，又能通過(guò)改善血流剪切力抑制血管鈣化。

2. 代謝迷局：FGF23的“分身術(shù)”

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）本是調(diào)節(jié)血磷的“好同志”，但在慢性腎病晚期會(huì)突然“黑化”。它一邊抑制腎臟重吸收磷（導(dǎo)致低血磷性骨?。贿吋せ钛鼙诘腅RK信號(hào)通路（加速鈣化），完美詮釋了什么叫“代謝精神分裂”。

3. 未來(lái)醫(yī)療的“破局之路”

精準(zhǔn)補(bǔ)鈣計(jì)劃：結(jié)合CT血管鈣化評(píng)分+骨密度檢測(cè)+尿液鈣磷監(jiān)測(cè)，制定個(gè)性化方案。

雙通路狙擊手：研發(fā)同時(shí)靶向RANKL和Wnt通路的雙功能抗體，目前已有候選藥物在小鼠實(shí)驗(yàn)中將骨密度提升45%，血管鈣化減少38%。

細(xì)胞快遞系統(tǒng)：利用工程化外泌體，向血管精準(zhǔn)投遞OPG蛋白或miRNA抑制劑。

正如2023年《自然》雜志評(píng)論所言：“解開(kāi)骨-血管軸奧秘，需要工程師的巧手、偵探的慧眼，以及編劇的想象力”?；蛟S不久的將來(lái)，我們能像調(diào)解家庭糾紛一樣，讓骨骼和血管這對(duì)“歡喜冤家”握手言和（圖5）。

圖5 “骨-血管軸”，本是同根生，相煎何太急

六、小結(jié)

不管是骨頭出了軌，還是血管劈了腿，骨質(zhì)疏松（骨鈣流失）和血管鈣化（鈣沉積血管）看似對(duì)立，實(shí)則共享相同的分子生物力學(xué)機(jī)制，如RANKL-RANK-OPG通路和Wnt信號(hào)通路。硬骨素（sclerostin）是調(diào)控兩者的關(guān)鍵蛋白，既能抑制骨形成，又參與血管鈣化?？构琴|(zhì)疏松藥物Romosozumab雖能強(qiáng)效增骨，卻可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，凸顯治療矛盾。補(bǔ)鈣需謹(jǐn)慎，過(guò)量可能加劇血管鈣化，而維生素K2和運(yùn)動(dòng)可協(xié)同保護(hù)骨骼與血管。未來(lái)需開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)藥物，精準(zhǔn)調(diào)控“骨-血管軸”，實(shí)現(xiàn)“一石二鳥(niǎo)”的治療策略?？茖W(xué)調(diào)理鈣代謝，才能讓骨骼和血管“和平共處”。

記?。寒?dāng)身體開(kāi)始“鈣的背叛”，科學(xué)調(diào)理就是最好的“婚姻咨詢師”！