中藥抗癌新突破！廣中醫(yī)團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)金蓉顆粒的抗癌密碼，登上國(guó)際頂刊！

在現(xiàn)代社會(huì)，癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病之一，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是導(dǎo)致腫瘤臨床治療失敗及多少癌癥死亡的主要原因，它極大地降低了患者的生存率和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%以上的乳腺癌患者死亡是由腫瘤轉(zhuǎn)移造成的，轉(zhuǎn)移部位多見肺、骨、腦。同時(shí)約6%的患者最初被診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，20%-50%的原發(fā)性乳腺癌在首次確診后3-10年或更長(zhǎng)時(shí)間會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，部分患者腫瘤發(fā)生早期在血液和骨髓中即可檢測(cè)到循環(huán)癌細(xì)胞的存在。

在抗癌的研究道路上，傳統(tǒng)中藥常常能給科學(xué)家們帶來意想不到的啟示。廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)從創(chuàng)新中藥金蓉顆粒中揪出關(guān)鍵抗癌密碼——寶藿苷I（BHS），首次揭示其通過改造腫瘤微環(huán)境，抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的全新機(jī)制。這項(xiàng)名為“Baohuoside i suppresses breast cancer metastasis by downregulating the tumor-associated macrophages/C-X-C motif chemokine ligand 1 pathway”的研究登上國(guó)際權(quán)威期刊《Phytomedicine》，該研究為乳腺癌治療提供了新型候選藥物，不僅為乳腺癌患者帶來新希望，更讓世界看到中醫(yī)藥現(xiàn)代化的典范。

圖1 論文首頁(yè)

以往研究表明，金蓉顆?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）/C-X-C基序趨化因子配體1（CXCL1）途徑，顯著抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。TAMs和CXCL1在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的角色。TAMs原本是身體免疫系統(tǒng)的一部分，但在腫瘤微環(huán)境中幫助癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。而CXCL1能夠吸引癌細(xì)胞向周圍組織和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。然而，金蓉顆粒是由多種中藥成分組成的復(fù)雜混合物，其中究竟是哪種成分在發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移的作用仍不清楚。

一、活性成分精準(zhǔn)鎖定

研究通過生物活性導(dǎo)向分離技術(shù)，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)和篩選，終于發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的生物活性成分——寶藿苷I（BHS）。質(zhì)譜與核磁共振分析顯示，寶藿苷I能顯著降低TAMs中CXCL1的轉(zhuǎn)錄與分泌（p < 0.05），且無顯著細(xì)胞毒性（IC50 > 10 μM）。而且結(jié)果顯示寶藿苷I在低濃度（2×10 μm）同樣能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞系BT549和4T1的集落形成能力，表明金蓉顆?？梢栽陂L(zhǎng)期給藥后抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖（圖2B）

圖2 BHS顯著抑制共培養(yǎng)系統(tǒng)中乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

二、多重抗轉(zhuǎn)移機(jī)制

以往研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）就像癌細(xì)胞的"保鏢"，它們分泌的CXCL1趨化因子會(huì)：

? 開綠燈：激活癌細(xì)胞遷移、侵襲能力，促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散；

? 養(yǎng)精兵：增加癌癥干細(xì)胞比例，增強(qiáng)癌細(xì)胞干細(xì)胞特性（導(dǎo)致復(fù)發(fā)耐藥）；

? 建屏障：形成免疫抑制微環(huán)境（讓化療失效）。

而金蓉顆粒中的寶藿苷I能夠“多管齊下”，具有多種策略：

1、正面直接作用：抑制乳腺癌細(xì)胞遷移、侵襲及干細(xì)胞特性

研究發(fā)現(xiàn)BHS可以顯著抑制BT549和4T1細(xì)胞的遷移和侵襲能力。同時(shí)，BHS還顯著消除了TAMs-CM 對(duì)乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的促進(jìn)作用（圖 4A-B）。BHS顯著降低了BT549細(xì)胞和 4T1細(xì)胞中的ALDH+亞群的數(shù)量，而TAMs-CM顯著增加了這些群體的數(shù)量，表明 BHS可以抑制乳腺CSCs的自我更新，而TAMs-CM（培養(yǎng)基）可以促進(jìn)乳腺CSCs的自我更新。同時(shí)，BHS還顯著消除了TAMs-CM對(duì)乳腺CSCs自我更新的促進(jìn)作用（圖4C）。此外，BHS顯著減弱了BT549和4T1細(xì)胞中包括波形蛋白（Vimentin）和MMP2在內(nèi)的轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，而TAMs-CM達(dá)到了相反的效果，表明 BHS可以抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移，而TAMs-CM可以促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。此外，BHS顯著逆轉(zhuǎn)了TAMs-CM對(duì)乳腺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的上調(diào)作用（圖 4D）?？傊?，即使在 TAMs存在的情況下，BHS也可以在體外抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。

圖3.BHS顯著抑制TAMs誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

2、阻斷后援并策反敵軍：在抑制TAMs的M2表型極化，同時(shí)將促癌的M2型巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為抗腫瘤的M1型。

TAMs有兩種不同的表型，即M1表型和M2表型。M1表型的TAMs能夠攻擊和消滅癌細(xì)胞；而M2表型的TAMs會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。低濃度的BHS能顯著消除TAMs-CM對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，BHS可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)TAMs的M2表型極化（圖3B）。這意味著BHS能夠改變TAMs的狀態(tài)，使其朝著不利于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的方向發(fā)展。同時(shí)寶藿苷I能夠抑制TAMs向M2表型極化，為抑制乳腺癌的進(jìn)展提供了一種潛在的干預(yù)途徑。

3、關(guān)閉癌細(xì)胞“指揮部”，切斷軍令信號(hào)：抑制TAMs分泌，減弱CXCL1的表達(dá)和分泌，使癌細(xì)胞失去轉(zhuǎn)移指令。

TAMs的分泌功能在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分析表明，BHS還以劑量依賴性方式顯著抑制TAMs分泌CXCL1（圖3C）。除了抑制CXCL1的分泌，BHS還可能對(duì)TAMs分泌的其他促腫瘤因子產(chǎn)生影響。通過調(diào)節(jié)TAMs的分泌，BHS可以整體改善腫瘤微環(huán)境，抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

CXCL1是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號(hào)，它的異常表達(dá)和分泌會(huì)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。寶藿苷I能夠以劑量依賴性方式顯著抑制TAMs中CXCL1的表達(dá)和分泌。同時(shí)，BHS還抑制了CXCL1基因的啟動(dòng)子活性，從源頭減少了CXCL1的產(chǎn)生（圖3D-F），為乳腺癌治療提供了新的靶點(diǎn)。

圖4.BHS抑制M2表型極化、CXCL1表達(dá)和TAMs的分泌。

三、體內(nèi)外高效驗(yàn)證

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，研究建立了斑馬魚乳腺癌異種移植模型和小鼠乳腺癌異種移植物模型。通過流式細(xì)胞術(shù)、組織免疫熒光等方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，寶藿苷I能夠顯著抑制斑馬魚和小鼠體內(nèi)乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及TAMs/CXCL1活性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分證明了寶藿苷I具有強(qiáng)大的抗乳腺癌轉(zhuǎn)移能力。并且發(fā)現(xiàn)寶藿苷I在斑馬魚胚胎的孵化和發(fā)育過程中也沒有表現(xiàn)出明顯的胚胎毒性或致畸作用，胚胎孵化率、畸形率及形態(tài)均無顯著變化。BHS也未造成小鼠死亡或體重明顯下降，對(duì)肝腎功能也沒有明顯影響，凸顯寶藿苷I金蓉顆粒的安全性。這意味著金蓉顆粒在體內(nèi)具有較高的安全性。

四、患者福音，或改寫乳腺癌治療格局

寶藿苷I的發(fā)現(xiàn)為乳腺癌治療帶來了新的希望。目前，乳腺癌的治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療等，但這些方法都存在一定的局限性。手術(shù)只能切除肉眼可見的腫瘤，對(duì)于已經(jīng)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞往往無能為力；化療和放療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致一系列的副作用。

寶藿苷I作為一種天然的生物活性化合物，源自藥食同源植物，長(zhǎng)期服用無肝腎負(fù)擔(dān)，具有獨(dú)特的抗轉(zhuǎn)移機(jī)制和高安全性，有望成為乳腺增生患者或成高風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防及治療的新選擇。它既可單獨(dú)使用，也能PD-1抑制劑、靶向藥聯(lián)用，可增強(qiáng)療效，有望破解耐藥難題，尤其適用于三陰性乳腺癌等難治性亞型。

寶藿苷I的發(fā)現(xiàn)也為中藥抗癌研究提供了新的思路和方法。傳統(tǒng)中藥是一個(gè)巨大的寶庫(kù)，其中蘊(yùn)含著許多具有抗癌潛力的成分。通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的研究和發(fā)掘，我們可以從中藥中提取出更多像寶藿苷I這樣的有效成分，為癌癥治療做出更大的貢獻(xiàn)，實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代科研的深度融合。

（本文內(nèi)容源自公開發(fā)表的科學(xué)研究，用藥請(qǐng)遵醫(yī)囑）

參考文獻(xiàn)：Shengqi Wang,Neng Wang,Xiaowei Huang,Bowen Yang,Yifeng Zheng,Juping Zhang,Xuan Wang,Yi Lin,Zhiyu Wang. Baohuoside i suppresses breast cancer metastasis by downregulating the tumor-associated macrophages/C-X-C motif chemokine ligand 1 pathway[J]. Phytomedicine,2020,78..

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