中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員李奇團(tuán)隊(duì)與研究員李佳團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)了鈀催化不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉螺環(huán)骨架的新方法。相關(guān)研究近日發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》。

手性螺環(huán)是一類(lèi)重要的藥物優(yōu)勢(shì)骨架，其獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)可顯著增強(qiáng)小分子與生物大分子的相互作用，在改善藥物靶向性、代謝穩(wěn)定性及生物利用度方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，如何高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性螺環(huán)骨架仍具一定挑戰(zhàn)，也是有機(jī)合成領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

含氮雜環(huán)喹唑啉結(jié)構(gòu)是藥物重要的藥效團(tuán)之一，表現(xiàn)出多種藥理活性，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中起著重要的作用。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了含有四取代脲結(jié)構(gòu)的苯酚和萘酚類(lèi)底物，通過(guò)鈀催化分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)化策略，高效構(gòu)建了含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的三維手性螺環(huán)骨架，并成功合成了49個(gè)喹唑啉螺環(huán)化合物，收率最高達(dá)97%，展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性與官能團(tuán)兼容性。同時(shí)，科研人員通過(guò)計(jì)算驗(yàn)證了該方法可有效將平面芳香前體轉(zhuǎn)化為復(fù)雜三維分子構(gòu)架。

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)了該類(lèi)手性螺環(huán)化合物對(duì)兩種代表性腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性。具有明確立體構(gòu)型和結(jié)構(gòu)新穎性的化合物**(S)****-4ac對(duì)兩種癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗增殖活性，該類(lèi)化合物通過(guò)激活caspase通路和誘導(dǎo)線粒體功能障礙誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明(S)-4ac**可以作為抗癌藥物開(kāi)發(fā)中極具潛力的先導(dǎo)化合物。

鈀催化不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉螺環(huán)骨架。圖片由研究團(tuán)隊(duì)提供