全球每年仍有2.47億人感染瘧疾，其中61.9萬(wàn)人因此喪生。作為對(duì)抗瘧疾的“終極武器”，青蒿素類藥物雖已拯救數(shù)千萬(wàn)生命，卻在東南亞等地出現(xiàn)抗藥性苗頭——瘧原蟲如同學(xué)會(huì)“穿防彈衣”，逐漸對(duì)藥物攻擊產(chǎn)生免疫。近日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院聯(lián)合深圳人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在《Engineering》發(fā)表突破性研究，通過“分子雷達(dá)”鎖定瘧原蟲體內(nèi)三大關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白，首次系統(tǒng)性揭示青蒿素“多點(diǎn)爆破”的抗瘧機(jī)制，為破解抗藥性困局提供新路徑。

瘧原蟲的“生化危機(jī)”：青蒿素如何精準(zhǔn)引爆？
瘧原蟲入侵紅細(xì)胞后，會(huì)瘋狂吞噬血紅蛋白，這一過程產(chǎn)生大量有毒副產(chǎn)物——血紅素（heme）。青蒿素分子中的過氧橋結(jié)構(gòu)如同“化學(xué)引信”，與血紅素接觸后瞬間激活，釋放自由基對(duì)瘧原蟲實(shí)施“無(wú)差別轟炸”。但四十年來(lái)，科學(xué)界始終存在爭(zhēng)議：這種“地圖炮”式攻擊是否存在精準(zhǔn)靶點(diǎn)？

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套“熱穩(wěn)定性掃描+基因表達(dá)追蹤”組合技術(shù)：先用質(zhì)譜偶聯(lián)細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移分析（MS-CETSA）檢測(cè)青蒿素與瘧原蟲蛋白結(jié)合后的熱穩(wěn)定性變化，鎖定145個(gè)疑似靶點(diǎn)；再通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，藥物作用下2016個(gè)基因表達(dá)上調(diào)、1193個(gè)下調(diào)。這如同在瘧原蟲體內(nèi)安裝“分子雷達(dá)”，最終鎖定氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)合成三大通路的關(guān)鍵蛋白。

三大“致命開關(guān)”浮出水面

抗氧化盾牌瓦解：團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)青蒿素優(yōu)先攻擊1-半胱氨酸過氧化物酶（Pf1-CysPxn）。這種酶本是瘧原蟲清除活性氧自由基的“消防員”，其活性位點(diǎn)被青蒿素自由基烷基化后，酶活性下降60%，導(dǎo)致瘧原蟲被自身代謝廢物“反噬”。

細(xì)胞膜工廠停工：磷脂酰膽堿（PC）是細(xì)胞膜的主要成分，其合成關(guān)鍵酶磷酸乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶（PfPMT）和乙醇胺激酶（PfEK）被青蒿素抑制后，脂質(zhì)組學(xué)檢測(cè)顯示PC含量驟降30%，瘧原蟲如同失去“建筑鋼材”，無(wú)法分裂增殖。

蛋白質(zhì)流水線癱瘓：延伸因子PfEGF1-α是瘧原蟲合成蛋白質(zhì)的“傳送帶”，青蒿素與其結(jié)合后，新生蛋白產(chǎn)量減少45%?；铙w實(shí)驗(yàn)顯示，藥物處理5小時(shí)后，瘧原蟲的蛋白質(zhì)合成機(jī)器近乎停擺。

技術(shù)雙刃劍：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的挑戰(zhàn)

盡管發(fā)現(xiàn)多個(gè)新靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)指出青蒿素的“廣譜攻擊”特性仍是雙刃劍——這種多靶點(diǎn)機(jī)制雖降低抗藥性風(fēng)險(xiǎn)，卻也增加藥物優(yōu)化難度。例如，Pf1-CysPxn蛋白的C47和F9雙位點(diǎn)突變后，青蒿素結(jié)合效率下降70%，暗示未來(lái)可能需要設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物組合。

目前，該團(tuán)隊(duì)已建立靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)模型，并篩選出12種小分子化合物。下一步計(jì)劃通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這些化合物能否延緩抗藥性產(chǎn)生。“這就像為青蒿素配備智能導(dǎo)航系統(tǒng)，讓它在轟炸時(shí)優(yōu)先摧毀敵軍指揮部?！闭撐耐ㄓ嵶髡咄趵^剛解釋道。

全球抗瘧戰(zhàn)的新武器庫(kù)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約35%的瘧疾流行區(qū)已出現(xiàn)青蒿素敏感性下降。此項(xiàng)研究不僅為優(yōu)化現(xiàn)有青蒿素聯(lián)合療法（ACT）提供方向，更開辟了抗瘧藥物研發(fā)新賽道。隨著我國(guó)“一帶一路”熱帶病防治項(xiàng)目的推進(jìn)，這些新發(fā)現(xiàn)有望在非洲等高瘧區(qū)率先開展臨床轉(zhuǎn)化，守護(hù)更多生命防線。