導(dǎo)讀

近日，美國(guó)芝加哥大學(xué)(University of Chicago)Mark D. Levin課題組和強(qiáng)生創(chuàng)新醫(yī)藥公司（Johnson & Johnson Innovative Medicine）Christopher B. Kelly聯(lián)合提出了"戰(zhàn)略原子替換"這一創(chuàng)新概念，其利用異噻唑?yàn)樵虾铣闪薔-烷基吡唑。該轉(zhuǎn)化實(shí)質(zhì)上是將異噻唑的硫原子及其相連烷基片段替換為氮原子，從而構(gòu)建烷基化吡唑。連接這兩類(lèi)唑環(huán)的關(guān)鍵中間體是一類(lèi)尚未開(kāi)發(fā)的雜環(huán)體系－1,2,3-噻二嗪-S-氧化物（TDSO）。通過(guò)這一特殊雜環(huán)中間體，可以規(guī)避傳統(tǒng)吡唑合成中基于成鍵的選擇性和分離難題，即使結(jié)構(gòu)高度相似的取代基也能被精準(zhǔn)區(qū)分，從而獲得異構(gòu)體純的目標(biāo)產(chǎn)物。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08951-x。

（圖片來(lái)源：Nature）

正文

吡唑類(lèi)雜環(huán)是農(nóng)用化學(xué)品和藥物活性分子中普遍存在的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。盡管其具有廣泛的應(yīng)用，但現(xiàn)有合成方法在選擇性制備復(fù)雜吡唑衍生物方面仍存在顯著不足，這主要源于組裝過(guò)程或N-官能化階段的區(qū)域選擇性控制難題。其根本原因在于傳統(tǒng)合成策略是通過(guò)結(jié)構(gòu)相似的起始原料來(lái)調(diào)控選擇性成鍵過(guò)程。為攻克這一長(zhǎng)期存在的科學(xué)難題，最近，美國(guó)芝加哥大學(xué)Mark D. Levin課題組和強(qiáng)生創(chuàng)新醫(yī)藥公司Christopher B. Kelly聯(lián)合提出了"戰(zhàn)略原子替換"這一創(chuàng)新概念，以異噻唑?yàn)樵虾铣闪薔-烷基吡唑。重要的是，傳統(tǒng)吡唑合成中基于成鍵的選擇性和分離難題得以解決，且結(jié)構(gòu)高度相似的取代基也可得以區(qū)分，從而可以高選擇性的獲得純的異構(gòu)體產(chǎn)物（Figure 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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首先，作者利用異噻唑?qū)崿F(xiàn)非保護(hù)的NH-TDSO 的制備（Figure2a）。作者以異噻唑?yàn)槠鹗荚?，首先將其轉(zhuǎn)化為 N-氨基異噻唑鎓鹽，隨后通過(guò)氧化擴(kuò)環(huán)得到 NH-TDSO。由于異噻唑在N-胺化過(guò)程存在親核性弱的問(wèn)題，因此作者發(fā)展了一種新型試劑1來(lái)解決此問(wèn)題。將試劑1和異噻唑在TFE和TFA中反應(yīng)可以以良好的產(chǎn)率和得到N-氨基異噻唑鎓鹽3。接下來(lái)，其經(jīng)歷與NaBO3?4H2O反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)氧化擴(kuò)環(huán)以良好的產(chǎn)率得到 TDSO產(chǎn)物4。借助所發(fā)展的方法，作者成功合成了一系列不同取代的NH-TDSO產(chǎn)物（19個(gè)，29-90%），并通過(guò)X-射線單晶衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。當(dāng)作者使用傳統(tǒng)的親核取代進(jìn)行甲基化時(shí)，4a傾向于中酸性較強(qiáng)的NH發(fā)生烷基化，以良好的產(chǎn)率得到N-Me TDSO 5a（Figure2b）。然而，在反應(yīng)中作者意外觀察到了次要產(chǎn)物N1吡唑異構(gòu)體8a的形成，且并未觀察到7a的生成。隨后，作者通過(guò)核磁共振氫譜對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，得出8a的形成源自亞胺型 TDSO 氮的烷基化，首先生成兩性離子中間體6a，且升至室溫時(shí)會(huì)釋放SO（Figure2c）。此外，作者還分離得到了化合物9，這進(jìn)一步證實(shí)兩性離子的結(jié)構(gòu)，并通過(guò)X-射線單晶衍射對(duì)其進(jìn)行表征（Figure2d）。從機(jī)理角度，作者提出這兩種異構(gòu)體的SO排出過(guò)程均通過(guò)連續(xù)的周環(huán)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)：首先發(fā)生順旋π6s電環(huán)化反應(yīng)，隨后將SO排出。DFT計(jì)算（Figure2E）與上述基本原理分析有細(xì)微差異：假定的雙環(huán)硫氮丙啶-S-氧化物中間體并未形成，反應(yīng)通過(guò)單一過(guò)渡態(tài)直接生成吡唑產(chǎn)物的SO復(fù)合物。計(jì)算結(jié)果表明，甜菜堿異構(gòu)體易于發(fā)生SO排出的原因包括兩方面：1）甜菜堿基態(tài)的不穩(wěn)定性（可能源于電荷分離效應(yīng)）以及過(guò)渡態(tài)的穩(wěn)定性（由于發(fā)展中N-C二面角的重疊構(gòu)象降低了空間位阻），這導(dǎo)致兩種異構(gòu)體的活化能差預(yù)計(jì)超過(guò)15 kcal mol-1。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，釋放的SO可通過(guò)加入醌類(lèi)捕獲劑被捕獲，生成相應(yīng)的亞硫酸苯酯。

接下來(lái)，作者預(yù)測(cè)了各中間體及終產(chǎn)物中兩個(gè)氮原子的具體來(lái)源，即一個(gè)源自異噻唑環(huán)，另一個(gè)則來(lái)自胺化試劑1。為驗(yàn)證這一預(yù)測(cè)，作者制備了15N標(biāo)記試劑[15N]-1（以簡(jiǎn)單易得的15N標(biāo)記鹽酸羥胺為原料），并采用13CH3I進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)TDSO合成、N-烷基化及SO排出反應(yīng)，獲得的雙標(biāo)記化合物為同位素異構(gòu)體鑒定提供了依據(jù)（Figure2g）。在每個(gè)中間體及產(chǎn)物中，作者均觀察到單一的15N標(biāo)記位點(diǎn)，且均與理論預(yù)測(cè)相符。除作為重要的機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)外，該方法還能實(shí)現(xiàn)對(duì)吡唑外圍及核心位點(diǎn)同位素標(biāo)記的高度區(qū)域選擇性控制，這一獨(dú)特優(yōu)勢(shì)為合成應(yīng)用提供了重要機(jī)遇。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Figure3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代（C4取代和C4非取代）的NH-TDSO環(huán)骨架均可兼容此轉(zhuǎn)化，以40-92%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物7c-7z。此外，一系列不同的烷基化試劑，如碘甲烷（7c-7g）、芐溴（7h，7n）、非活化烷基親電試劑（7i，7l，7p）、α-鹵代羰基化合物（7j）、三氟乙基化試劑（7o）和邁克爾受體（7k，7m）等均可良好兼容。遺憾的是，C5 未取代的 TDSO以及含敏感基團(tuán)的起始原料不能兼容。

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最后，作者探索了此轉(zhuǎn)化在分子后期修飾和復(fù)雜吡唑的合成方面的應(yīng)用（Figure4）。首先，作者分別利用相應(yīng)的TDSO出發(fā)，選擇性合成了不同C3 和 C5 取代的復(fù)雜三取代吡唑10（86%）、11（77%）、13（69%）和14（76%）且具有良好的選擇性（Figure4a）。此外，作者還以4-溴異噻唑?yàn)槠鹗荚?，通過(guò)C5 Negishi 偶聯(lián)、C4 Suzuki偶聯(lián)以及C3位Ziegler類(lèi)型烷基化得到了三取代 TDSO 4p。隨后，作者利用所合成的三取代TDSO 4p分別通過(guò)N-烷基化（15，68%）、Mitsunobu 烷基化（16，51%）以及SNAr N-芳基化（17a-17c，41-80%）分別得到了相應(yīng)的三取代吡唑15-17，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

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總結(jié)

Mark D. Levin和Christopher B. Kelly利用原子替換技術(shù)實(shí)現(xiàn)了從異噻唑選擇性合成非對(duì)稱N-烷基吡唑的創(chuàng)新方法。通過(guò)使用1,2,3-噻二嗪-S-氧化物這一特殊雜環(huán)，該策略展現(xiàn)出顯著的選擇性和分離優(yōu)勢(shì)，可高效合成傳統(tǒng)方法難以甚至無(wú)法選擇性獲得的吡唑衍生物。該策略能順利適應(yīng)多種C-N鍵形成模式，包括唑類(lèi)化合物本身通常無(wú)法實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)類(lèi)型。從逆合成角度分析，此方法首先固定"占位原子"的相對(duì)位置，隨后通過(guò)區(qū)域特異性核心原子交換精準(zhǔn)引入所需環(huán)外取代基。這種分階段策略可廣泛應(yīng)用于其他雜環(huán)化合物的合成，特別是在傳統(tǒng)基于成鍵的逆合成分析無(wú)法提供可行策略或足夠選擇性的情況下。
文獻(xiàn)詳情：

Strategic atom replacement enables regiocontrol in pyrazole alkylation.
Alexander Fanourakis, Yahia Ali, Liao Chen, Patrick Q. Kelly, Abigail J. Bracken, Christopher B. Kelly, Mark D. Levin*.
Nature,2025

DOI：10.1038/s41586-025-08951-x