青霉素的發(fā)現(xiàn)，大概是科學(xué)史上最著名的偶然事件。一盤被污染的培養(yǎng)皿，讓人們記住了蘇格蘭生物學(xué)家弗萊明的貢獻(xiàn)。而事實(shí)上，從青霉素的發(fā)現(xiàn)、提純，再到大規(guī)模生產(chǎn)，經(jīng)歷了一個又一個偶然，是一連串的巧合事件最終促成了這項(xiàng)偉大發(fā)現(xiàn)的醫(yī)學(xué)實(shí)踐。其中，一顆發(fā)霉的哈密瓜，改變了人類命運(yùn)。

撰文 | 皮卡龍妙蛙

倫敦圣瑪麗醫(yī)院中的弗萊明實(shí)驗(yàn)室博物館。| 圖源：St. Mary's Hospital, London

英國倫敦，圣瑪麗醫(yī)院（St. Mary's Hospital, London）。這里藏著一個微小的房間，用來紀(jì)念醫(yī)學(xué)史上最重要的發(fā)現(xiàn)之一：一種改變了世界、挽救了數(shù)百萬人生命的霉菌。

為了紀(jì)念亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）及其對青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史貢獻(xiàn)，后人在弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素時的圣瑪麗醫(yī)院，建立了一個小型博物館，重現(xiàn)了弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)青霉素時的實(shí)驗(yàn)室，包括他的顯微鏡、培養(yǎng)皿以及其他實(shí)驗(yàn)設(shè)備，甚至還復(fù)刻了他工作時不離手的香煙。

世界各地的收藏館都保存著弗萊明原始分離物（被命名為Penicillium rubens IMI 15378）的冷凍樣本，但今天的青霉素生產(chǎn)使用的并不是他發(fā)現(xiàn)的這一菌株。實(shí)際上，撐起了現(xiàn)如今數(shù)十億美元青霉素生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)的菌株，來源于1940年代初期美國伊利諾伊州皮奧里亞一個菜市場里的一顆發(fā)霉哈密瓜。

就像很多我們習(xí)以為常但又不可或缺的東西（比如X射線、微波爐）實(shí)際上都來源于偶然的發(fā)現(xiàn)一樣：青霉素的發(fā)現(xiàn)，同樣來自巧合，應(yīng)該說它是科學(xué)史上最著名的偶然發(fā)現(xiàn)之一。更神奇的是，從首次發(fā)現(xiàn)青霉素開始，隨后的每一步重大發(fā)展似乎都充滿了奇遇。傳記作家格溫·麥克法蘭（Gwyn Macfarlane）形容這一過程為“一連串幾乎難以置信的偶然事件?！?在抗生素出現(xiàn)之前，即使是最小的割傷對人類來說也可能是致命的。青霉素的發(fā)現(xiàn)和量產(chǎn)，不僅立即挽救了二戰(zhàn)末期無數(shù)士兵的生命，使他們免于死于感染，還產(chǎn)生了長遠(yuǎn)的影響，至今其影響依然存在。

抗生素：前傳

在古時候，無論中外，超出人類理解和掌控范圍的現(xiàn)象，多被解讀成“神靈的懲罰”，或者是“魔鬼的詛咒”。在抗生素被發(fā)現(xiàn)之前，微生物導(dǎo)致的感染就是這樣一種存在。作為千百年來人類發(fā)病和死亡的主要原因之一，“感染”曾經(jīng)遠(yuǎn)比現(xiàn)如今我們所懼怕的癌癥更加令人聞風(fēng)喪膽。

人們通常認(rèn)為，青霉素是人類歷史上第一次發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的抗生素，事實(shí)上并不是。人類嘗試?yán)梦⑸飦怼耙远竟ザ尽敝委煾腥拘约膊?，早在前千百年前的塞爾維亞、中國、古希臘和古埃及等地就有記載。古埃及的《埃伯斯紙草文稿》（Eber’s papyrus，約公元前1550年）中就描述了用發(fā)霉的面包和土壤來治療感染的方法。同樣，在埃及達(dá)赫萊綠洲發(fā)現(xiàn)的人類骨骼中，也檢測出四環(huán)素的痕跡，表明古人類可能通過某種方式攝取了這種天然抗生素。

在現(xiàn)代歷史中，第一個用現(xiàn)代科學(xué)的方法從自然界中成功提取的抗生素也不是青霉素，而是霉酚酸（Mycophenolic Acid）。1893年，意大利醫(yī)生、微生物學(xué)家巴托洛梅奧·戈西奧（Bartolomeo Gosio）在研究糙皮?。≒ellagra）時，從綠色青霉菌[Penicillium glaucum，現(xiàn)稱短密青霉菌 （P. brevicompactum）]中分離出這種結(jié)晶固體抗生素。當(dāng)時的研究表明，霉酚酸不光能夠抑制炭疽桿菌（Bacillus anthracis）的生長，還兼具抗病毒、抗真菌、抗腫瘤和抗銀屑病等多種特性。

人們通常會牢牢記住并歌頌各種“第一次”，那為什么青霉素以及其發(fā)現(xiàn)者弗萊明并非第一，還能獲諾貝爾獎，被寫進(jìn)教科書，被各國人民傳頌至今呢？一方面，青霉素雖不是第一，卻是應(yīng)用最廣泛的、在世界上造成的影響最大、最深遠(yuǎn)，挽救生命最多的抗生素；另一方面，青霉素發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的這段歷史，有著不可替代的“故事性”：有戰(zhàn)爭、政治、資本，也有科學(xué)、人文和倫理；有新藥救人的輝煌，也有醫(yī)學(xué)盡頭的無奈。整個故事，以科學(xué)家的靈光一現(xiàn)為起點(diǎn)，被一連串跌宕起伏的巧合所貫穿。這樣的情節(jié)，如果有一位愿意犧牲自己頭發(fā)的編劇和一眾靠譜的演員，一定可以拍成跟《奧本海默》一樣的大片。

青霉素發(fā)現(xiàn)的第一個巧合：污染的細(xì)菌培養(yǎng)皿

1928年9月平平無奇的一天，佛系做實(shí)驗(yàn)的亞歷山大·弗萊明剛結(jié)束兩周的休假回到實(shí)驗(yàn)室，突然發(fā)現(xiàn)由于疏于打理，自己養(yǎng)的一盤細(xì)菌里出現(xiàn)了大大小小的霉菌，通俗來說，實(shí)驗(yàn)品長毛兒了。他本來想順手扔掉，但不經(jīng)意間瞥見，在其中一大團(tuán)霉菌周圍，出現(xiàn)了一圈規(guī)整的“透明地帶”，而這一圈透明帶以外，細(xì)菌長得好好的。也就是說，這一圈透明帶范圍內(nèi)的細(xì)菌，似乎發(fā)生了裂解死亡。

弗萊明于1929年在《英國實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》（British Journal of Experimental Pathology）上發(fā)表的一篇論文中寫道：“葡萄球菌的菌落變得透明，并顯然正在裂解……經(jīng)室溫培養(yǎng)1-2周后，該霉菌的肉湯培養(yǎng)液對多種常見致病菌展現(xiàn)出顯著的抑菌活性，同時具有殺菌及溶菌作用?！?/p>

細(xì)菌培養(yǎng)板上的一團(tuán)霉菌和周圍的“細(xì)菌死亡帶”。| 圖源：網(wǎng)絡(luò)

為什么呢？

弗萊明認(rèn)為，這團(tuán)霉菌可能產(chǎn)生了一種對細(xì)菌致命的物質(zhì)。通過品種鑒定，他確定這種霉菌是一種青霉菌（Penicillium notatum），并首次將它所分泌的這種能殺死細(xì)菌的物質(zhì)命名為“青霉素”。是不是真菌都有這種能力呢？弗萊明很快嘗試培養(yǎng)了幾種其他的霉菌，看看它們是否也能對細(xì)菌產(chǎn)生相同的效果，但結(jié)果證明，只有碰巧污染了自己的實(shí)驗(yàn)對象的那種青霉菌有這種能力。

每一項(xiàng)改變世界的科學(xué)進(jìn)展在剛提出的時候似乎都是超越時代認(rèn)知的，也因此多不被人認(rèn)可。弗萊明在1929年發(fā)表的青霉素研究論文在當(dāng)時并未引起多大關(guān)注，他在倫敦醫(yī)學(xué)研究俱樂部（Medical Research Club）激動地向人們介紹這項(xiàng)研究，然而甚至沒有一位聽眾提出問題。

雖然實(shí)驗(yàn)顯示青霉素有抗菌效果，弗萊明也觀察并詳細(xì)記錄了霉菌對細(xì)菌的作用，但是如果不把培養(yǎng)皿中的青霉素分離出來，就無法真正驗(yàn)證其作用，青霉素的“神跡”就永遠(yuǎn)只能停留在筆記和論文中。在接下來的幾年中，弗萊明想盡辦法，始終無法成功分離出這種抗菌物質(zhì)。青霉素的提純研究似乎碰到了一堵無法越過的墻。

弗萊明并沒有閉門造車，孤軍奮戰(zhàn)。他找過領(lǐng)域內(nèi)的其他著名學(xué)者幫助，但是大家在嘗試之后也都中斷了研究。究其原因，學(xué)界雖然承認(rèn)青霉素在實(shí)驗(yàn)中的抗菌作用是真實(shí)的，但是由于青霉素似乎是“不穩(wěn)定的”，無法大量的提純，無法量產(chǎn)，也就永遠(yuǎn)無法在臨床醫(yī)學(xué)中得到實(shí)際應(yīng)用。

很可惜，弗萊明再三努力，并未能成功純化青霉素。1931年，他不得已中斷了對青霉素的研究，但是還保留了最后一絲希望。他昭告天下：任何人如果想再嘗試分離青霉素，自己都可以免費(fèi)提供霉菌樣本。

弗萊明在培養(yǎng)細(xì)菌。| 圖源：TheScientist.com

青霉素發(fā)現(xiàn)的第二個巧合：從“垃圾箱”里撿回的論文

從那以后的十年，青霉素的研究論文被學(xué)界放進(jìn)了“垃圾桶”，幾乎無人問津。

許久以來，在牛津大學(xué)工作的霍華德·弗洛里（Howard Florey）研究興趣集中在對細(xì)菌和霉菌之間的關(guān)系上。1938年，他隨意翻閱領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)時，偶然翻到了弗萊明10年前發(fā)表在《英國實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》上那篇關(guān)于青霉菌的論文。像觸電一樣，他覺得這篇論文里的內(nèi)容藏著等待發(fā)掘的巨大潛力。與他的兩個助手恩斯特·查恩（Ernst Chain）和諾曼·希特利（Norman Heatley）一起，他們共同揭開了青霉素研究的歷史塵封，開始研究青霉菌的生長條件，并初步分離出了少量的青霉素。

通過動物實(shí)驗(yàn)，他們首次發(fā)現(xiàn)青霉素能夠有效殺死小鼠體內(nèi)的細(xì)菌感染，而且?guī)缀鯖]有什么副作用。到1940年，牛津的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功確定了青霉菌的最佳培養(yǎng)條件，提純了青霉素，并證明它可以讓小鼠免于三種致命細(xì)菌感染的侵害。

弗洛里（后排左二）、查恩（后排右二）和牛津青霉素團(tuán)隊(duì)成員。丨圖源：wiki

動物試驗(yàn)的成功，使他們迫切希望開展人體臨床試驗(yàn)。恰好弗洛里等人聽說在牛津一家醫(yī)院里有一位因金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染住院的病人，已引發(fā)了敗血癥，病入膏肓。死馬當(dāng)活馬醫(yī)，他們決定讓他接受青霉素的實(shí)驗(yàn)性治療，因此這位病人成為青霉素治療第一人。他的名字叫作阿爾伯特·亞歷山大（Albert Alexander）。

1941年2月12日，研究人員首次給亞歷山大以青霉素治療。有如神助，僅用了不到一天，病人的狀況就有了顯著改善，并且沒有發(fā)現(xiàn)副作用！然而不幸的是，治療全身感染所需的青霉素理論劑量，等同于培養(yǎng)整整2000升的青霉菌。當(dāng)為數(shù)不多的青霉素存貨耗盡后，病菌卷土重來，感染加重，亞歷山大也不幸去世。（作為第一位接受青霉素治療的人，亞歷山大同樣常出現(xiàn)在青霉素歷史發(fā)現(xiàn)的講述中，然而關(guān)于他的故事也同樣包含誤解。長期以來，資料都說他的感染是由于被花園中玫瑰的棘刺劃傷，但事實(shí)上，是因?yàn)榫衷獾搅宿Z炸，他被彈片劃傷從而引發(fā)了感染?？蓞⒁姟兜谝晃唤邮芮嗝顾嘏R床治療的病人，究竟因?yàn)槭裁此劳?？》?/p>

雖然青霉素在這個案例中并沒有完全成功，但青霉素所具有的巨大潛力無疑已經(jīng)亮出了冰山一角。不過，就算這個案例成功，靠個別情況也完全不能說服醫(yī)學(xué)界。為了證實(shí)早期試驗(yàn)的成果，更大規(guī)模的藥物臨床試驗(yàn)勢在必行。而大規(guī)模的試驗(yàn)，意味著巨量的青霉素需求。研究人員意識到，如果無法找到大規(guī)模生產(chǎn)這種幾乎神奇的物質(zhì)的方法，青霉素的療效永遠(yuǎn)只是紙上談兵。

在當(dāng)時，英國整個化學(xué)工業(yè)要不就是已經(jīng)被二戰(zhàn)破壞，要不就是完全服務(wù)于戰(zhàn)爭的生產(chǎn)需求，在英國大規(guī)模生產(chǎn)青霉素這條路根本行不通，弗洛里不得不把眼光望向國外。幾經(jīng)周折，在洛克菲勒基金會的支持下，弗洛里和希特利于1941年夏天——美國參加二戰(zhàn)的前夕，遠(yuǎn)渡重洋，想看看是否能夠在美國延續(xù)這個未竟的事業(yè)。

這場跨越大西洋的合作，確實(shí)成為了青霉素從實(shí)驗(yàn)室走向戰(zhàn)場，最終改變?nèi)蜥t(yī)學(xué)的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

青霉素發(fā)現(xiàn)的第三個巧合：皮奧里亞市場上的爛哈密瓜

從在培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)青霉素，到有能力把青霉素提純出足夠的量來用于嘗試治病，就是這么聽起來易如反掌的一步，科學(xué)家們用了十多年的時間。

弗洛里和希特利在學(xué)界的朋友們輾轉(zhuǎn)把他們介紹到了一個在發(fā)酵領(lǐng)域有一定技術(shù)積累的實(shí)驗(yàn)室，也就是美國伊利諾伊州皮奧里亞的農(nóng)業(yè)部北方區(qū)域研究實(shí)驗(yàn)室（Northern Regional Research Laboratory，NRRL）。搭上了這一條線，對于后續(xù)的成功是決定性的。

在實(shí)驗(yàn)室主任奧維爾·梅（Orville May）的牽頭下，希特利留在了美國，跟實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)共同攻關(guān)。正所謂術(shù)業(yè)有專攻，在短短幾周內(nèi)，團(tuán)隊(duì)通過在培養(yǎng)基中用乳糖代替蔗糖，向發(fā)酵培養(yǎng)基中添加玉米漿液，以及添加青霉素前體（如苯乙酸）等方法，迅速提高了青霉素的產(chǎn)量。

但是研究組仍不滿意，在培養(yǎng)基表面上培養(yǎng)霉菌的方法仍然效率低下，如果能把“表面培養(yǎng)”變成“浸沒式培養(yǎng)”，即將菌體（如青霉菌）完全浸泡在液體培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，就能更充分地利用培養(yǎng)基里的物質(zhì)，讓青霉素產(chǎn)量實(shí)現(xiàn)“指數(shù)級”增加。換而言之，從“二維培養(yǎng)”變成“三維培養(yǎng)”，實(shí)現(xiàn)“升維打擊”?？上В瑏碜杂那嗝咕N在浸沒式培養(yǎng)中“水土不服”，產(chǎn)量更差，只能產(chǎn)生微量的青霉素。

再三討論下，研究人員的主攻方向從“換技術(shù)”變成了“換菌種”。

不同菌株的特性和產(chǎn)量是不同的，實(shí)驗(yàn)室篩選了各種青霉菌菌株的存貨，確實(shí)找到了一種在浸沒式培養(yǎng)中產(chǎn)量還可以的青霉素菌株。但研究組還不滿足：世界那么大，有沒有可能最完美的青霉菌株隱藏在某個不為人知的角落？于是，實(shí)驗(yàn)室開始想辦法借助更多人的力量，在全球范圍內(nèi)發(fā)起了“尋找高產(chǎn)青霉素菌株”的搜索行動，并尋求軍方幫忙運(yùn)輸。很快，來自世界各地的樣本被源源不斷地送來，用以分離霉菌。

這時，在青霉素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用歷史中最大的巧合來了，而且頗具諷刺意味：他們從實(shí)驗(yàn)室附近的農(nóng)貿(mào)市場里一顆長毛的哈密瓜上，分離出了最佳菌株（NRRL 1951）。

就是在這顆爛瓜上的菌株（Penicillium chrysogenum，中譯名為產(chǎn)黃青霉），其青霉素產(chǎn)量是弗萊明當(dāng)時發(fā)現(xiàn)的菌株的整整200倍。通過X線照射誘發(fā)菌株的基因突變，他們最終獲得了有著初始菌株1000倍產(chǎn)量的“超級青霉”。

希特利和他的研究者朋友們再聰明，也想象不到，大家苦苦尋覓的“寶貝”菌株，并不是遠(yuǎn)在天邊，而是近在眼前，就在這個看似以巧合為起點(diǎn)的研究合作實(shí)驗(yàn)室所在的美國城市。城市中農(nóng)貿(mào)市場的這個發(fā)霉的爛瓜，藏著千萬人的“救命稻草”。

那么，究竟是誰發(fā)現(xiàn)了這棵爛瓜呢？發(fā)現(xiàn)者理應(yīng)也是這段傳奇偶然故事中的一員，最初當(dāng)?shù)貓?bào)紙的報(bào)道是NRRL女技術(shù)員瑪麗·亨特（Mary Hunt），還被冠以綽號“Moldy Mary”，即發(fā)霉的瑪麗。后來她在1962年的一篇文章中還講述了自己如何發(fā)現(xiàn)爛瓜的細(xì)節(jié)，但她錯誤引用了細(xì)菌的編號；而且后來實(shí)驗(yàn)室另一位專家肯尼斯·雷珀（Kenneth B. Raper）還把功勞歸功于一位當(dāng)?shù)貗D女，是她為實(shí)驗(yàn)室送來了這顆爛瓜。所以究竟是誰是真正的Moldy Mary，仍是個未解的問題。

左圖：道格拉斯·戈斯萊恩的油畫作品（1948年），描繪了美國科學(xué)家瑪麗·亨特在市場上檢查一個哈密瓜以尋找合適的青霉菌株。右圖：一個發(fā)霉的哈密瓜，上面藏著無數(shù)人的救命稻草。| 圖源：Science History Institute, AdobeStock

最后的推手：第二次世界大戰(zhàn)

在自己的好朋友希特利在實(shí)驗(yàn)室里廢寢忘食做研究的同時，弗洛里也沒閑著，他走訪了很多美國的制藥巨頭，試圖引起他們對青霉素生產(chǎn)的興趣。

當(dāng)時美國有三家公司（默克、斯奎布和禮來）實(shí)際上在弗洛里到來之前就已經(jīng)進(jìn)行了一些青霉素的早期研究，輝瑞公司也準(zhǔn)備做一些相關(guān)的研究計(jì)劃。但是資本畢竟是逐利的，青霉素有限的實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及量產(chǎn)的巨大困難，讓制藥公司看不到這其中的利益潛力，并不愿意傾注太多的心血在其中。

弗洛里自然是不甘心，為了讓青霉素作為藥物盡快進(jìn)行臨床試驗(yàn)，工業(yè)量產(chǎn)的進(jìn)程必須提到優(yōu)先位置上。

學(xué)術(shù)界的人脈又一次展現(xiàn)了威力，弗洛里為了“搬救兵”，拜訪了他在賓夕法尼亞大學(xué)的老朋友阿爾弗雷德·牛頓·理查茲教授（Alfred Newton Richards），也是當(dāng)時大學(xué)醫(yī)學(xué)事務(wù)的二把手。更重要的是，理查茲是美國科學(xué)研究與發(fā)展辦公室（Office of Scientific Research and Development，簡稱OSRD，是美國聯(lián)邦政府的一個機(jī)構(gòu)，旨在二戰(zhàn)期間進(jìn)行軍事目的的科學(xué)研究）下屬的醫(yī)學(xué)研究委員會（CMR）的主席。一方面，理查茲在學(xué)術(shù)上非常尊敬弗洛里，完全信任他對青霉素潛在價(jià)值的專業(yè)判斷。另一方面，在二戰(zhàn)背景下，他敏銳地看到了青霉素在軍用領(lǐng)域的巨大醫(yī)療潛力。

以美國政府的名義，理查茲重新接觸了讓弗洛里受挫的這四家制藥企業(yè)（默克、斯奎布、禮來和輝瑞），并告知他們，若他們承擔(dān)青霉素生產(chǎn)工作，就是在服務(wù)于國家利益，那就又可能獲得聯(lián)邦政府的支持。聚集美國制藥界的一些掌舵人物幾番開會之后，醫(yī)藥巨頭逐漸相信了青霉素的潛在價(jià)值，倍感振奮，終于開始建廠嘗試實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。

人類歷史上首批量產(chǎn)青霉素其中的一支。| 圖源：Mayo Clinic

朝種暮獲，希特利和弗洛里的不懈努力迅速獲得了成果。到1942年3月，在OSRD的支持下，制藥企業(yè)已經(jīng)生產(chǎn)了足夠的青霉素來完整地治療第一位感染患者；到1942年6月，又有十例病例接受了治療。

青霉素?fù)碛袕?qiáng)大能力，陸續(xù)被證實(shí)對各種感染的治療有效，包括鏈球菌、葡萄球菌和淋球菌感染；與此同時，美國民間和軍方也都確立了青霉素在手術(shù)和傷口感染治療中的價(jià)值。

在那之前，戰(zhàn)爭中的多數(shù)死亡并不是單純由于外傷直接導(dǎo)致的，而是無法控制的感染。在第一次世界大戰(zhàn)中，由細(xì)菌性肺炎導(dǎo)致的死亡率為18%；而在前線上廣泛應(yīng)用了青霉素的第二次世界大戰(zhàn)中，細(xì)菌性肺炎的死亡率迅速下降到不足1%。

青霉素成為了二戰(zhàn)期間拯救無數(shù)傷員生命的關(guān)鍵因素，堪稱比槍炮更有威力的“秘密武器”。

1945年，弗萊明、弗洛里和他的學(xué)生查恩因?qū)η嗝顾氐难芯慷@得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。在獲獎演講中，弗萊明說，如果不是他培養(yǎng)皿的意外污染，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)找到了美國的實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室研究員瑪麗·亨特偶然發(fā)現(xiàn)了那只發(fā)霉的哈密瓜，青霉素的研究碰巧迎合了戰(zhàn)爭爆發(fā)的需求實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)這些巧合碰撞在一起，人們或許無法享受到這一醫(yī)學(xué)奇跡。

1945年的諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎獲獎?wù)摺 來源：Bio Based Press

青霉素的耐藥性：與研發(fā)并行的達(dá)摩克斯之劍

在弗萊明那個被污染的細(xì)菌培養(yǎng)皿中，在霉菌團(tuán)周圍出現(xiàn)了“細(xì)菌死亡帶”，似乎離霉菌近的細(xì)菌都脆弱地被殺死了。而事實(shí)上，另一場戰(zhàn)爭也在悄然發(fā)生——對青霉素耐藥的“超級細(xì)菌”正在其中孕育。

在1945年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎的獲獎演講中，弗萊明不無擔(dān)憂他警告大家，抗生素雖好，但千萬不要濫用，因?yàn)榧?xì)菌對抗生素的耐藥性已經(jīng)開始顯現(xiàn)。所謂“耐藥性”，是指細(xì)菌對抗生素的殺滅（殺菌）或生長抑制（抑菌）作用失去敏感性的現(xiàn)象，當(dāng)感染中的主要菌株對某種抗生素耐藥時，這種感染可能變得無法治療，后果嚴(yán)重。

青霉素在實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)后，在全球范圍大面積鋪開使用。1949年，美國青霉素的年產(chǎn)量已經(jīng)超過了130萬億單位，在當(dāng)時的情況足以治療至少一億人次的感染，價(jià)格也從1943年的每十萬單位20美元降到不足10美分。

然而在同一時期，耐青霉素的金黃色葡萄球菌開始大范圍傳播，這促使科學(xué)家研發(fā)出甲氧西林等替代藥物。然而，到了1950年以后，對甲氧西林耐藥的“超級細(xì)菌”——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在世界上首次亮相，其臨床治療至今仍可謂棘手，可選藥物有限。

抗生素可能會殺死在病人身上引起疾病的絕大多數(shù)細(xì)菌，但一些基因上對藥物作用相對不那么敏感的細(xì)菌會存活下來。這些細(xì)菌會繼續(xù)繁殖，或者通過基因交換的過程將其耐藥性傳遞給同種的其他細(xì)菌。由于抗生素殺死或減少了它們更容易受損的競爭者，這些耐藥菌株得以大量繁殖。最終結(jié)果是，人類中出現(xiàn)了對一種甚至幾種抗生素?zé)o法治愈的細(xì)菌感染?？股氐娜我夂筒痪_使用促進(jìn)了這種細(xì)菌耐藥性的傳播。

進(jìn)入21世紀(jì)，耐藥性問題愈發(fā)嚴(yán)峻，已經(jīng)成為全球性的重大公共衛(wèi)生威脅。如今，耐藥菌株不僅局限于醫(yī)院環(huán)境，還在社區(qū)中傳播，甚至出現(xiàn)對多種抗生素都耐藥的“泛耐藥菌”，如耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE），現(xiàn)有抗生素幾乎無藥可治。2024年9月發(fā)表在《柳葉刀》上的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)研究顯示，在1990年至2021年間，平均每年有整整一百萬人死于耐藥菌感染，而這一數(shù)字到2050年將會翻倍到每年二百萬人。照這樣預(yù)估下去，2050年全球累計(jì)會有接近四千萬人因耐藥菌感染失去生命，這個恐怖的數(shù)字，直追1918年大流感的致死人數(shù)。

這似乎是一個悖論：抗生素救人越多，耐藥的病菌害人就越深。在感染治療的領(lǐng)域中，下一片照亮前路的曙光，又在哪呢？

也許正如青霉素發(fā)現(xiàn)的歷程一樣，某種能克服細(xì)菌耐藥性的方法，在歷史時間線的某一點(diǎn)等待著人類去偶遇。但是，我們更應(yīng)該向百年前為了青霉素的研發(fā)和推廣而奔走相告的科學(xué)家們看齊，銘記他們在一些偶然事件背后、那些必然的付出和堅(jiān)持，是這些，才得以讓一個又一個的巧合，串聯(lián)為科學(xué)史中的傳奇。

青霉素發(fā)現(xiàn)者亞歷山大·弗萊明的墓志銘。| 圖源：CEphoto, Uwe Aranas

特 別 提 示

1. 進(jìn)入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關(guān)注公眾號，回復(fù)四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)，任何形式的媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載和摘編。轉(zhuǎn)載授權(quán)請?jiān)凇阜禈恪刮⑿殴娞杻?nèi)聯(lián)系后臺。