生命的存續(xù)需要能量，而能量的釋放、儲存和利用都需要通過化學反應(yīng)來實現(xiàn)，這便依賴一類特殊的蛋白質(zhì)——酶。它們由活細胞合成，在生物體內(nèi)外極為高效地催化著各種生化反應(yīng)，并已被廣泛應(yīng)用在食品、藥物、飼料等物資的生產(chǎn)中。

如今，這一生命活動的化學引擎，正經(jīng)歷著一場靜默的“馴化革命”。

酶。

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如同農(nóng)學家改良作物品種，科學家通過模擬自然選擇機制，對酶進行定向改造：利用基因突變產(chǎn)生功能變異，再通過人工篩選保留最優(yōu)個體，從而克服天然酶易失活、穩(wěn)定性差、可能存在副反應(yīng)等諸多缺點。那么我們能否像馴化作物一樣“馴化”這些蛋白質(zhì)呢？

早在1859年，英國生物學家查爾斯·達爾文就在巨著《物種起源》中解釋了人類馴化作物的生物學原理。在自然的生殖過程中，生物偶爾會自發(fā)地產(chǎn)生隨機變異，因此即使屬于同一物種的不同的個體間也具有差異。而人在生產(chǎn)過程中會有意地保留最符合自己要求的個體，令其繁衍更多后代，并繼續(xù)在后代中選擇并保留更符合生產(chǎn)需求的個體，在漫長的選擇過程中實現(xiàn)作物的馴化。

由此我們可以總結(jié)出“馴化”過程必需的要素：隨機變異和從需求出發(fā)的選擇。在1952年，科學家已經(jīng)通過多個實驗揭示了細胞生物的遺傳物質(zhì)是DNA，它在細胞中指揮著蛋白質(zhì)的合成，生物變異的本質(zhì)也就是細胞中DNA的變化。在馴化作物的過程中，變異主要來自有性生殖過程中的基因重組和細胞分裂過程中的隨機突變。然而這種變異發(fā)生的頻率太低，需要漫長的時光才能實現(xiàn)馴化。為了提高變異的頻率，科學家最初使用了較為“暴力”的手段：對細胞施加一些能對DNA造成損傷的因素，如紫外線等。這些因素會對原有的DNA造成一定損傷，從而逼迫細胞對DNA進行修復(fù)。在修復(fù)的過程中難免“忙中出錯”，實現(xiàn)較高頻率的突變。但這樣的誘變過程過于盲目，對細胞容易造成損傷的同時還無法保證突變發(fā)生在目標蛋白對應(yīng)的基因上，很容易做大量無用功。

為了將誘變集中在目標基因中，科學家們發(fā)明了一種類似于“分子手術(shù)刀”的分子生物學技術(shù)——聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）。PCR是一種在非細胞體系中實現(xiàn)特定DNA片段復(fù)制的技術(shù)，它的核心是忠實“抄寫”遺傳信息的DNA聚合酶。這類酶在催化新DNA合成的時候可以按照堿基互補配對原則一絲不茍地合成新DNA分子，雖然偶爾也會“抄錯”，但多數(shù)DNA聚合酶都自帶“改錯”機制，可以識別并更正“抄錯”的部分。

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當我們需要讓特定的基因片段產(chǎn)生變異的時候，就可以將負責抄寫的DNA聚合酶換為不具備“改錯”機制的酶，并提高反應(yīng)環(huán)境中的鎂離子濃度，增加DNA聚合酶“抄錯”的概率。

在獲得這些DNA片段后，將他們連入載體、導(dǎo)入細胞，就可以獲得一大批具有含有特定基因隨機突變的細胞群。這種精準定位的分子編輯，還帶有更加豐富的隨機突變，使變異效率提升百倍以上，真正實現(xiàn)了“外科手術(shù)式”的基因改造。

目前，科學家已經(jīng)通過定向進化技術(shù)“馴化”了很多酶，但這種對自然選擇的模仿存在一個無法避免的問題：和在自然界中一樣，實驗室中營造突變具有不定向性。如果直接按照腦海中的藍圖創(chuàng)造出全新的蛋白質(zhì)，生產(chǎn)效率將獲得更大的提升。

隨著計算機技術(shù)的進步，科學家開始利用信息技術(shù)工具對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)和對應(yīng)功能進行預(yù)測，繪制蛋白質(zhì)的詳細“圖紙”。例如，著名的AlphaFold平臺可以實現(xiàn)高精度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，任何人只要輸入一串氨基酸序列就可以看到對應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，甚至可以預(yù)測蛋白質(zhì)與DNA、RNA等其他分子相互作用的情況。

2024年10月9日，谷歌DeepMind的 Demis Hassabis、John Jumpe 因?qū)Φ鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，與蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū) David Baker 分享了2024年諾貝爾化學獎。

圖片來源：Nature官網(wǎng)

另外，蛋白質(zhì)功能預(yù)測系統(tǒng)“CLEAN”則可以在數(shù)據(jù)庫中進行精細、準確的蛋白質(zhì)功能預(yù)測。這些工具都可以幫助科學家更精細地改造蛋白質(zhì)，甚至創(chuàng)造出自然界中不存在的、具有特定功能的蛋白質(zhì)。科學家可以從蛋白質(zhì)功能出發(fā)確定最核心的部件——最小活性位點，隨后利用計算工具逐步生成完整的蛋白質(zhì)骨架藍圖。經(jīng)過多次迭代和優(yōu)化，最終按照藍圖合成的全新蛋白質(zhì)與預(yù)測結(jié)構(gòu)高度一致，并且具有接近天然蛋白質(zhì)的催化能力。

在這些人工智能工具的幫助下，未來對酶的研究和創(chuàng)造必然會更加簡便、活躍。

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作者：何一文 清華大學本碩，中學教師

審核：李旭 中國科協(xié)研究員，中國科學技術(shù)大學副教授

出品：科普中國

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