肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)是一個(gè)難題。其中，90%的肝癌是肝細(xì)胞癌。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授孫成研究團(tuán)隊(duì)與合作者開(kāi)發(fā)了一款預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的“TIMES”評(píng)分系統(tǒng)，準(zhǔn)確率達(dá)82.2%。3月13日，該成果發(fā)表于《自然》。

在線免疫評(píng)分工具截圖。中國(guó)科大供圖

“我們構(gòu)建了一個(gè)全球可訪問(wèn)的開(kāi)放式在線計(jì)算平臺(tái)（https://sun.times.ustc.edu.cn/），臨床醫(yī)生只需上傳患者的常規(guī)病理染色圖像，系統(tǒng)即可生成個(gè)體化肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告?！睂O成表示，該評(píng)分系統(tǒng)有望優(yōu)化肝癌患者的臨床管理策略。

“TIMES”評(píng)分系統(tǒng)全稱(chēng)為“Tumor Immune MicroEnvironment Spatial”（腫瘤免疫微環(huán)境空間）評(píng)分系統(tǒng)，是首個(gè)融合空間免疫信息的肝癌復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)工具，突破了傳統(tǒng)預(yù)后評(píng)估方法的局限性。

“空間免疫信息是指免疫細(xì)胞在組織中的精確位置、密度分布、相互作用網(wǎng)絡(luò)及其功能狀態(tài)的綜合描述。”孫成解釋?zhuān)瑐鹘y(tǒng)肝癌預(yù)后評(píng)估主要依賴腫瘤大小和分化程度等指標(biāo)，而忽略了免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的立體分布及其功能狀態(tài)。這就像只看到城市的平面地圖而無(wú)法了解交通流動(dòng)情況。

此次工作中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)腫瘤侵襲前緣區(qū)域的CD57 陽(yáng)性自然殺傷細(xì)胞密度越高，肝癌患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。緊接著，團(tuán)隊(duì)利用空間組學(xué)和單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析，確定了與肝癌復(fù)發(fā)關(guān)系最密切的5個(gè)關(guān)鍵基因標(biāo)志物：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM 和 HLA-DRB1。最后，他們測(cè)量了 61 名肝細(xì)胞癌患者（其中 30 名復(fù)發(fā)，31 名未復(fù)發(fā)）體內(nèi)這些標(biāo)志物和 CD57 的蛋白水平，并使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，建立了 TIMES 評(píng)分模型。

值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，5個(gè)關(guān)鍵基因標(biāo)志物中，SPON2是具有最高預(yù)測(cè)權(quán)重的標(biāo)志物，它在自然殺傷細(xì)胞亞群中的表達(dá)模式與肝細(xì)胞癌預(yù)后存在顯著相關(guān)性。進(jìn)一步地研究發(fā)現(xiàn)，SPON2 有助于激活人體的自然殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)它們的移動(dòng)能力，讓它們更快地攻擊腫瘤細(xì)胞。這為肝癌的免疫治療提供了新靶點(diǎn)。

為驗(yàn)證TIMES評(píng)分系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，研究團(tuán)隊(duì)在231位肝細(xì)胞癌患者中進(jìn)行了測(cè)試，準(zhǔn)確率達(dá)82.2%，顯著優(yōu)于現(xiàn)有臨床預(yù)測(cè)模型。

孫成指出，當(dāng)前版本的評(píng)分系統(tǒng)主要針對(duì)初次手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌癥患者，對(duì)于其他治療方式如消融、栓塞等后的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，TIMES評(píng)分系統(tǒng)相關(guān)的核心算法和模型已獲得專(zhuān)利保護(hù)?！敖酉聛?lái)，我們將繼續(xù)‘升級(jí)’TIMES評(píng)分系統(tǒng)。開(kāi)展多中心大規(guī)模驗(yàn)證研究，評(píng)估TIMES評(píng)分系統(tǒng)在不同人群、不同疾病階段和不同治療模式下的預(yù)測(cè)性能。開(kāi)發(fā)基于SPON2的精準(zhǔn)免疫質(zhì)量策略，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?！睂O成表示，未來(lái)，他們還計(jì)劃將TIMES框架擴(kuò)展至其他實(shí)體瘤類(lèi)型，包括胃癌、肺癌等，解決更廣泛的腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)需求。