減肥藥市場(chǎng)再出“王炸”，司美格魯肽能否堪比“切胃手術(shù)”？

肥胖這個(gè)詞越來(lái)越頻繁地出現(xiàn)在我們的生活當(dāng)中，在美國(guó)和歐洲，分別有70%左右和超過(guò)50%的成年人受到超重的影響[1]，而根據(jù)2023年的一項(xiàng)研究，在中國(guó)，這一數(shù)字為34.8%[2]。肥胖被認(rèn)為是2型糖尿病、心臟病、關(guān)節(jié)炎、脂肪肝和某些癌癥的誘因。

圖 1 肥胖人士患病風(fēng)險(xiǎn)（圖源：https://www.sohu.com/a/316854543_596309）

2022年7月，馬斯克在度假時(shí)被媒體抓拍，彼時(shí)的他被網(wǎng)友調(diào)侃為“最胖首富”；可轉(zhuǎn)眼一個(gè)月過(guò)后，馬斯克就宣布自己減肥成功，當(dāng)被網(wǎng)友問(wèn)到減肥秘訣時(shí)，馬斯克每次的回復(fù)幾乎都有：Fasting（斷食）和藥品Ozempic/Wegovy。斷食我們好理解，但我們不禁想問(wèn)，Ozempic/Wegovy這個(gè)“顯眼包”究竟是什么？

圖 2 馬斯克關(guān)于減肥的回復(fù)（圖源：Twitter）

一、Ozempic/Wegovy是什么？

Wegovy是一款由丹麥藥企諾和諾德開(kāi)發(fā)的藥物司美格魯肽（Semaglutide）的其中一個(gè)商品名，而Ozempic是另一個(gè)商品名，22者分別用于減肥和治療2型糖尿病。這就像芬必得是布洛芬的一個(gè)商品名一樣。司美格魯肽的結(jié)構(gòu)[3]如下，相信屏幕前的你已經(jīng)用自己的所學(xué)知識(shí)大膽猜想出合成路線了。

圖 3 司美格魯肽結(jié)構(gòu)（圖源：參考文獻(xiàn)[3]）

事實(shí)上，司美格魯肽是一種長(zhǎng)效的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），或稱之為GLP-1受體激動(dòng)劑。那么GLP-1又是什么呢？它原本是由腸道自然分泌的一種激素，在進(jìn)食的促進(jìn)下被分泌到血液中，可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖水平。看到這些關(guān)鍵詞你想到了什么？沒(méi)錯(cuò)，就是糖尿病。諾和諾德這家藥廠一直以擅長(zhǎng)研發(fā)糖尿病藥物而聞名，這次與GLP-1相關(guān)的藥正是設(shè)計(jì)出來(lái)模擬人體天然的GLP-1，來(lái)治療2型糖尿病的。其保留了高達(dá)94%的GLP-1氨基酸序列同源性，但半衰期長(zhǎng)達(dá)7天[3]。要知道天然GLP-1分泌后2-3分鐘，就會(huì)被二肽基肽酶（DPP-4）降解。這種抵抗DPP-4降解的長(zhǎng)效特性，使得司美格魯肽只需一周注射一次，誰(shuí)看了不心動(dòng)？

二、司美格魯肽減肥的由來(lái)與療效

看到這里，有讀者就好奇了，一款治療糖尿病的藥怎么搖身一變成為減肥藥了？用于治療糖尿病的Ozempic與用于減肥的Wegovy之間有什么關(guān)系呢？

圖 4 減肥藥Wegovy（圖源：諾和諾德官網(wǎng)）

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，是醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)患者在使用司美格魯肽治療糖尿病時(shí)，有一個(gè)共同的“副作用”，就是“瘋狂掉秤”。以《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》發(fā)布的三期臨床試驗(yàn)為例，其組織了1961名BMI至少30的肥胖人士進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在使用68周司美格魯肽后，平均體重降低14.9%，實(shí)驗(yàn)組50.5%的人體重下降超過(guò)15%[4]。舉個(gè)例子，這個(gè)數(shù)據(jù)相當(dāng)于一個(gè)300斤的大胖子，使用司美格魯肽一年多，有一半以上的概率體重下降超過(guò)45斤。

圖 5 每周服用一次司美格魯肽對(duì)體重的影響（圖源：參考文獻(xiàn)[4]）

這個(gè)減肥療效，已經(jīng)可以比肩切胃手術(shù)了，但它只需每周一針，所以說(shuō)，科技的力量真是強(qiáng)大啊！不僅僅是這一份臨床試驗(yàn)，已經(jīng)有很多研究表明司美格魯肽在減肥方面是嘎嘎權(quán)威。更別說(shuō)，與減肥藥奧利司他相比，后者一年平均降低5%的體重，司美格魯肽在這方面可謂是“遙遙領(lǐng)先”。

三、司美格魯肽的減肥機(jī)制與地位

看到這里的你不禁好奇，這么強(qiáng)大的藥物是什么減肥機(jī)制啊？首先，其可通過(guò)與胃腸道GLP-1受體結(jié)合，抑制胃腸蠕動(dòng)、延緩胃排空；其次，它還可通過(guò)與中樞GLP-1受體結(jié)合，增強(qiáng)飽腹感、抑制食欲；最后，它能抵抗DPP-4酶的降解，并與白蛋白結(jié)合，使得腎清除率降低，從而發(fā)揮長(zhǎng)效作用。看上去用了這個(gè)藥后，你就與“麥門”（指對(duì)麥當(dāng)勞異常熱愛(ài)而聚集形成的虛擬陣營(yíng)）無(wú)緣了。不久前的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它還可以減輕心力衰竭的癥狀以及降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

圖 6 “麥門”（圖源：網(wǎng)絡(luò)資源）

基于這些原因，《科學(xué)》雜志將GLP-1藥物評(píng)選為2023年度十大科學(xué)突破之首！而《自然》雜志預(yù)測(cè)，在2024年，諾和諾德公司以司美格魯肽為活性成分的產(chǎn)品系列：Ozempic、Rybelsus和Wegovy的銷售總額將超過(guò)280億美元，從而擊敗抗腫瘤藥物Keytruda，占據(jù)“藥王”的榜首位置。[5]

圖 7 GLP-1藥物被Science評(píng)選為2023年度十大科學(xué)突破之首

（圖源：Science 2023年12月15日特刊）

四、司美格魯肽本身的風(fēng)險(xiǎn)與問(wèn)題

說(shuō)到這里，肯定有很多讀者已經(jīng)心動(dòng)了，覺(jué)得肥胖是不是已經(jīng)被攻克了。但事實(shí)上，我國(guó)并未上市用于減肥的Wegovy，只上市了用于治療2型糖尿病的Ozempic，也叫諾和泰。可是，我國(guó)使用諾和泰的人群，真的都是在治療糖尿病嗎？并不然，如果在各大電商平臺(tái)上搜索司美格魯肽，或者諾和泰，你會(huì)發(fā)現(xiàn)評(píng)論區(qū)里數(shù)不勝數(shù)的顧客買它用于減肥，而北大樹洞上也出現(xiàn)過(guò)類似的洞。這種搶購(gòu)在國(guó)外甚至導(dǎo)致真正的糖尿病人買不到藥。司美格魯肽全球供應(yīng)短缺，諾和諾德見(jiàn)此不得來(lái)一句：“你們?nèi)诉€怪好的嘞！”

圖 8 北大樹洞上使用司美格魯肽的減肥洞（圖源：北大樹洞）

那么，究竟為何中國(guó)遲遲未上市用于減肥的Wegovy呢？接下來(lái)，我要來(lái)說(shuō)說(shuō)藥品本身的風(fēng)險(xiǎn)。

第一是劑量問(wèn)題。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)的Ozempic用于治療2型糖尿病時(shí)，每周劑量不建議超過(guò)1 mg，而Wegovy的推薦劑量為2.4 mg/次，每周1次。如果我們只能買到Ozempic用于減肥，這不單單是燒錢的問(wèn)題，而且這就不是它的適應(yīng)癥，沒(méi)有醫(yī)生藥方的兜底，想要減肥的人只能憑借自己的膽識(shí)來(lái)買這種處方藥。

第二是適用人群?jiǎn)栴}。FDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書中，明確規(guī)定只有兩類人可以使用司美格魯肽用于減肥：第一類是BMI在27-30之間，且有高血壓等肥胖相關(guān)代謝性疾病的人；第二類是BMI高于30的人。大家這么一看，是不是很多為了苗條，追求極致瘦身的人根本不在適用人群里呢？

第三是副作用問(wèn)題。如果你查看Wegovy的使用禁忌及警告信息，你就會(huì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥似乎對(duì)胰腺不太友好，并且該藥對(duì)胰腺作用方面的研究尚不充分，一方面是胰腺有問(wèn)題不能用藥，另一方面是該藥使得胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加9.1倍[6]，并且胃腸道不良事件報(bào)告率高達(dá)84.1%[7]，這兩個(gè)數(shù)據(jù)均來(lái)自頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA。其余不良反應(yīng)還包括惡心，腹瀉，嘔吐，便秘，腹脹等。

圖 9 胃腸道不良反應(yīng)（圖源：網(wǎng)絡(luò)資源）

第四是潛在風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。可能有讀者知道西布曲明這個(gè)紅極一時(shí)的減肥藥，商品名有曲婷、曲美等。這個(gè)藥1997年在美國(guó)上市，2000年在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市。但上市期間一直有不良反應(yīng)甚至是死亡的報(bào)道，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的SCOUT研究表明，西布曲明會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。2010年，西布曲明在世界范圍內(nèi)開(kāi)始下架。從1997年上市，到2010年下架，13年的時(shí)間證明了這一藥物的巨大風(fēng)險(xiǎn)，而在這期間，F(xiàn)DA和歐盟相關(guān)機(jī)構(gòu)都大開(kāi)綠燈。于是，我們面對(duì)這剛獲批2年的司美格魯肽，是否也要考慮一下風(fēng)險(xiǎn)呢？

第五是一些間接問(wèn)題。比如，你如果因?yàn)闇p肥想買司美格魯肽，必須假裝有2型糖尿病，其帶來(lái)的后果就是你在買健康類保險(xiǎn)時(shí)，保險(xiǎn)公司可能會(huì)因?yàn)槟氵M(jìn)入資料庫(kù)的病史而加收保險(xiǎn)費(fèi)。

第六是體重反彈問(wèn)題。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，在使用68周司美格魯肽后停藥52周，有三分之二的減肥效果會(huì)反彈[8]。這其中的一個(gè)原因大家很容易想到，就是停藥后GLP-1分泌不足，食欲與食量大大增加，這就很容易胖回去。事實(shí)上，很多減肥藥都存在這個(gè)問(wèn)題。

圖 10 司美格魯肽停藥后體重反彈（圖源：參考文獻(xiàn)[8]）

五、關(guān)于減肥的建議與思考

說(shuō)了這么多，那到底是建議還是不建議使用司美格魯肽呢？其實(shí)這個(gè)問(wèn)題很好回答，在將收益和風(fēng)險(xiǎn)列明后，選擇權(quán)在你手中，每個(gè)人都是自己健康的第一責(zé)任人。筆者的觀點(diǎn)不同于“用藥減肥是不好的方法”，“減肥必須管住嘴邁開(kāi)腿”等理想化的觀點(diǎn)，我們都知道，對(duì)于大體重的人來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)減肥相較于常人更為不易，或許對(duì)他們來(lái)說(shuō)，司美格魯肽是個(gè)不錯(cuò)的選擇；對(duì)于本身不胖，只是為了“穿上比基尼更好看”的人來(lái)說(shuō)，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，多運(yùn)動(dòng)等方法或許更好。

減肥藥市場(chǎng)供不應(yīng)求，想用其治療疾病的人買不到藥，我們能怪想要苗條的人占用太多資源嗎？這一方面是因?yàn)榭晒┻x擇的安全可靠的減肥藥太少，另一方面是我們對(duì)正常體形沒(méi)有概念，并且很多人認(rèn)為變瘦也就變美了、變帥了。試問(wèn)大家能很快判斷出身高160 cm，體重60 kg的女生屬于超重、過(guò)瘦、還是正常呢？如果你認(rèn)為一個(gè)人超重，你是否會(huì)給他貼上懶惰，貪吃，不運(yùn)動(dòng)等標(biāo)簽?zāi)?？你是否認(rèn)為每個(gè)體重超重的人都能通過(guò)自控來(lái)解決問(wèn)題呢？

科技發(fā)展有利有弊，在司美格魯肽上市后，2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來(lái)的Tirzepatide上市，這是一款與司美格魯肽類似的藥物，其效果似乎更上一層樓。我們可以想象，在未來(lái)，或許人們能找到一款無(wú)副作用的減肥藥，可是，這真的能從根本上解決問(wèn)題嗎？

（本文作于2024年1月）

參考文獻(xiàn)：

[1] Jennifer Couzin-Frankel. Obesity meets its match. Science, 2023, 582(6676), 1226-1227.

[2] Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab, 2023, 25(11), 3390-3399.

[3] Lau J et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem, 2015; 58, 7370-7380.

[4] John P.H. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021, 384, 989-1002.

[5] Top product forecasts for 2024. Nature Reviews Drug Discovery, 2024, 23, 13.

[6] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023, 330(18), 1795-1797.

[7] Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022, 327(2), 138-150.

[8] John P. H. et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab, 2022, 24(8), 1553-1564.