2021年6月份，我們分享過(guò)一篇“全面認(rèn)識(shí)——肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae) ”的文章，當(dāng)時(shí)也是發(fā)現(xiàn)該菌在腸道的人群檢****出率較高，基于想全面了解該菌，我們查閱整理了很多資料，包括統(tǒng)計(jì)了谷禾健康數(shù)據(jù)庫(kù)中肺炎克雷伯菌的檢出率等，向大家介紹了關(guān)于該菌的基本知識(shí)，人群分布，感染的癥狀，分類(lèi)及來(lái)源，傳播和易感因素，診斷方法以及治療及預(yù)防。

本文我們要介紹的產(chǎn)氣克雷伯菌(Klebsiella aerogenes)，是肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae) 的近源菌種，該菌是最近更名的，原來(lái)是叫產(chǎn)氣腸桿菌。

革蘭氏陰性菌的腸桿菌科(Enterobacterales)最初分為三個(gè)屬：埃希氏菌屬(Escherichia)、氣桿菌屬(Aerobacter)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)；其中氣桿菌屬包括A. aerogenes 和陰溝腸桿菌(A. cloacae)。

到 1960 年，Aerobacter 已被重新命名為腸桿菌屬（Enterobacter）。最近，基于全基因組序列的比較細(xì)菌系統(tǒng)發(fā)育學(xué)表明，產(chǎn)氣腸桿菌(E.aerogenes)與肺炎克雷伯菌*(K.pneumoniae)*的親緣關(guān)系比與腸桿菌屬的關(guān)系更密切。因此，以前稱(chēng)為產(chǎn)氣腸桿菌的細(xì)菌更名為產(chǎn)氣克雷伯菌(K.aerogenes)。

使用平均核苷酸同一性（ANI）將腸桿菌屬的其余成員分為 22 個(gè)不同的系統(tǒng)發(fā)育組。這 22 個(gè)系統(tǒng)發(fā)育組統(tǒng)稱(chēng)為陰溝腸桿菌復(fù)合體（Ecc）。盡管細(xì)菌比較基因組學(xué)已經(jīng)證明產(chǎn)氣克雷伯菌****和 Ecc 屬于不同的系統(tǒng)發(fā)育組，但這些遺傳差異的臨床影響尚不清楚。

本文簡(jiǎn)單介紹和認(rèn)識(shí)下產(chǎn)氣克雷伯菌(K. aerogens) 的作為機(jī)會(huì)病原體的一些發(fā)現(xiàn)，其他著重分享一個(gè)有意思的研究結(jié)果，即腸道產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生高組胺，誘發(fā)IBS患者腹痛的證據(jù)，原因和干預(yù)建議。

01 關(guān)于產(chǎn)氣克雷伯菌

K. aerogens

基本特征與臨床意義

產(chǎn)氣克雷伯菌(K.aerogens)，屬于腸桿菌科，是一種兼性革蘭陰性厭氧菌。它廣泛分布于環(huán)境中，存在于人體胃腸道中，也是醫(yī)院常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性病原體。當(dāng)宿主免疫系統(tǒng)****受損或腸粘膜受損時(shí)，可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)感染。

近年來(lái)，盡管關(guān)于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的致病性和耐藥性的報(bào)道越來(lái)越多，但關(guān)于產(chǎn)氣克雷伯菌的報(bào)道很少。 既往關(guān)于該細(xì)菌的臨床報(bào)告主要為呼吸道、胃腸道、泌尿道和血液感染。與其他腸桿菌科物種相比，產(chǎn)氣克雷伯菌更容易導(dǎo)致患者感染性休克甚至死亡。

致病機(jī)制與毒力因子

與其他腸桿菌科病原體一樣，克雷伯菌的毒力和耐藥性很復(fù)雜，并受多種因素影響。產(chǎn)生的毒力因子和耐藥基因可能因感染部位而異。

克雷伯菌產(chǎn)生的粘附素有助于其進(jìn)入宿主細(xì)胞，細(xì)胞表面的莢膜多糖和脂多糖幫助細(xì)菌從吞噬作用中逃脫，而毒素或其他細(xì)胞外成分則引起粘膜損傷并通過(guò)循環(huán)傳播。

耐藥性與治療策略

近年來(lái)，由于抗生素的過(guò)度使用，越來(lái)越多的克雷伯菌種出現(xiàn)了多藥耐藥性。不斷有報(bào)道稱(chēng)，這種新興病原體的爆發(fā)頻率很高，其中一些與高死亡率有關(guān)，在世界各地的不同臨床環(huán)境中，例如新生兒、老年和重癥監(jiān)護(hù)病房。

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)氣克雷伯菌分離株是對(duì)碳青霉烯類(lèi)的非耐藥細(xì)菌，對(duì)作為抗感染治療的美羅培南特別敏感。此外，分離的產(chǎn)氣克雷伯菌在亞胺培南中處于中間位置。然而，他們被發(fā)現(xiàn)對(duì)青霉素耐藥，例如氨芐西林和阿莫西林。

一般克雷伯菌相關(guān)感染發(fā)展迅速，導(dǎo)致多器官衰竭甚至死亡，容易出現(xiàn)耐藥菌株。因此，應(yīng)盡早選擇有效的抗生素，并確定劑量和療程，以盡量****減少副作用的發(fā)生。

02 產(chǎn)氣克雷伯氏菌產(chǎn)生組胺****誘發(fā)IBS患者腹痛

本文主要的分享是基于基于目前發(fā)表于科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)《Science Translational Medicine》上的一項(xiàng)有趣的研究，結(jié)合谷禾腸道菌群的檢測(cè)實(shí)踐檢驗(yàn)綜合分享。

先說(shuō)該研究的主要結(jié)論：

1. 發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌生產(chǎn)的組胺，可以誘發(fā)一部分 IBS 患者的腹痛

2. 確定了產(chǎn)氣克雷伯氏菌是腸道組胺的主要產(chǎn)生者

組胺可以由許多細(xì)菌分泌，但到現(xiàn)在，導(dǎo)致腸道中組胺過(guò)量產(chǎn)生的特定微生物一直是個(gè)謎。

組胺是免疫細(xì)胞釋放并參與局部免疫反應(yīng)的化合物。它也是已知的疼痛介質(zhì)。近年來(lái)，組胺與腸易激綜合征（IBS）的關(guān)系越來(lái)越密切。人們還認(rèn)為，“組胺不耐受”的各種癥狀特征可能是由于腸道中組胺分泌過(guò)多，壓倒了身體分解和代謝組胺的能力。

在本文中，谷禾將帶大家了解這些新發(fā)現(xiàn)并討論其影響。首先，簡(jiǎn)單介紹一下背景知識(shí)，解釋一下這項(xiàng)最新研究的動(dòng)機(jī)。

一般低 FODMAP 飲食可減少 IBS 患者的尿液組胺。

低 FODMAP 飲食長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為能夠幫助緩解 IBS 患者的癥狀。然而，這些碳水化合物加重腸道癥狀的確切機(jī)制尚不清楚。

2017 年，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的一組研究人員隨機(jī)分配 IBS 患者食用低或高 FODMAP 飲食。飲食干預(yù)后，測(cè)量了尿液中的各種代謝物，發(fā)現(xiàn)，大約 1/3 的 IBS 患者在基線時(shí)尿組胺水平較高，而在低 FODMAP 飲食后，尿組胺水平降低了 8 倍。

飲食–微生物群相互作用導(dǎo)致腸道敏感性增加

基于他們最新研究的這些發(fā)現(xiàn)，研究人員將一名尿組胺含量高的 IBS 患者，一名尿組胺含量低的 IBS 患者，一名健康的對(duì)照受試者的腸道微生物群移植到三組獨(dú)立的無(wú)菌小鼠中。

經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的定植期后，讓微生物群在小鼠中扎根，它們進(jìn)一步將每組小鼠一分為二，以接受低或高可發(fā)酵碳水化合物飲食。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有用高尿組胺的 IBS 患者的微生物群定植并喂食高可發(fā)酵碳水化合物飲食的小鼠組增加了腸道敏感性。

產(chǎn)氣克雷伯菌是IBS患者的主要組胺產(chǎn)生者

然后，研究人員回去更仔細(xì)地分析供體的糞便。尿組胺含量高的 IBS 患者的腸道微生物組產(chǎn)生組胺明顯更多。他們著手確定哪些微生物可能是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

研究人員總共分離了 164 種不同的腸道微生物，并測(cè)試了它們產(chǎn)生組胺的能力。

作者報(bào)告說(shuō)：

在尿組胺水平高的 IBS 患者中，產(chǎn)氣克雷伯菌是主要的組胺產(chǎn)生者。事實(shí)上， 產(chǎn)氣菌產(chǎn)生的組胺比任何其他細(xì)菌分離物多 100 倍。

在 IBS 患者和低尿組胺患者中，屎腸球菌(*Enterococcus faecium)*和糞腸球菌(*Enterococcus faecalis)*是組胺的主要產(chǎn)生者。

但該論文沒(méi)有包括測(cè)試的細(xì)菌及其產(chǎn)生組胺的能力的完整列表。例如，以前的研究強(qiáng)調(diào)Morganellamorganii、Raoultella planticola、 Raoultella ornithinolytica是腸道組胺的潛在生產(chǎn)者，但在結(jié)果或討論中沒(méi)有提到這種微生物。

過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)——組胺與免疫及腸道疾病

在選擇測(cè)試的微生物時(shí)，其他組胺生產(chǎn)者（也許是那些不太容易培養(yǎng)的）也完全有可能被遺漏。盡管如此，產(chǎn)氣克雷伯菌(K.aerogenes) 在 IBS 患者的三個(gè)不同隊(duì)列中含量很高，并且在低 FODMAP 飲食中減少。此外，用產(chǎn)氣克雷伯菌定植的無(wú)菌小鼠產(chǎn)生的組胺是用另一種克雷伯氏菌定植的小鼠的 77 倍。

pH值很重要：為什么結(jié)腸酸度必不可少？

產(chǎn)氣克雷伯菌是如何產(chǎn)生組胺的呢？查閱發(fā)現(xiàn)該菌使用一種稱(chēng)為組胺脫羧酶(HDC)的酶。HDC酶將組氨酸（飲食中的一種必需氨基酸）轉(zhuǎn)化為組胺。（谷禾以前文章可以關(guān)注看下）

由于以前的研究發(fā)現(xiàn)這種酶的活性受 pH 值的影響，研究人員決定測(cè)試產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生的組胺是否取決于環(huán)境的酸度。

產(chǎn)氣克雷伯菌在pH值為7.0時(shí)產(chǎn)生最多的組胺，而在pH值低于6.0或高于8.0時(shí)幾乎沒(méi)有組胺。

應(yīng)該這是關(guān)鍵，因?yàn)榻Y(jié)腸的 pH 值在 5.5 到 7.5 之間，具體取決于發(fā)酵水平。pH 值處于此范圍的下限通常與更好的預(yù)防癥狀有關(guān)。換句話說(shuō)，降低結(jié)腸的 pH 值（增加其酸度）可能是減少產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生腸道組胺的一種方法。

乳酸桿菌：一種防止克雷伯氏菌的方法

結(jié)腸 pH 值的主要決定因素之一是乳酸水平。當(dāng)研究人員查看“人源化”小鼠的腸道樣本時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)從尿組胺含量高的 IBS 患者那里獲得微生物群的小鼠的乳酸水平要低得多。與此同時(shí)，乳酸桿菌等產(chǎn)****乳酸菌的水平較低。

為了進(jìn)一步檢查這種關(guān)系，研究人員培養(yǎng)了有或沒(méi)有乳酸桿菌混合物的產(chǎn)氣克雷伯菌。正如預(yù)期的那樣，乳酸桿菌減少了組胺的產(chǎn)生，該實(shí)驗(yàn)室還在小鼠模型中證實(shí)了這些結(jié)果。

但本研究中使用的兩種乳酸桿菌沒(méi)有得到很好的表征。第一種是動(dòng)物乳桿菌(L.animalis) 或鼠乳桿菌(L.murinus)的菌株，而第二種與嗜酸乳桿菌 (L.acidophilus) 和乳酸乳桿菌(L.lactis) 的關(guān)系更密切。

盡管如此，這表明一些乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生組胺，很可能是通過(guò)產(chǎn)生乳酸，從而降低pH值和組胺脫羧酶的活性。

但是要注意，許多乳酸桿菌對(duì)于有組胺不耐受或肥大細(xì)胞活化癥狀的人來(lái)說(shuō)可能也是有問(wèn)題的。稍后會(huì)詳細(xì)介紹。

到目前為止，我們一直在談?wù)摻Y(jié)腸中的克雷伯氏菌活動(dòng)。但是小腸中的克雷伯氏菌呢？

小腸中的克雷伯氏菌

雖然一般小腸通常不會(huì)含有太多克雷伯氏菌，但至少有一項(xiàng)研究表明，克雷伯氏菌在有胃腸道癥狀的個(gè)體的十二指腸（小腸的上三分之一）中更為普遍，且它們可以破壞整體小腸微生物群結(jié)構(gòu)。

初步證據(jù)表明，其中一些克雷伯氏菌可能起源于口腔。換句話說(shuō)，**唾液可能成為克雷伯氏菌持續(xù)傳播到腸道的儲(chǔ)存庫(kù)，**如果腸道環(huán)境允許，它們有機(jī)會(huì)將在那里蓬勃發(fā)展。

小腸部分的酸性也比結(jié)腸低得多?；啬c（小腸最遠(yuǎn)端的部分）的 pH 值高達(dá) 7.4-7.8，這個(gè)水平可以支持產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生組胺。

也許小腸中產(chǎn)氣克雷伯菌的機(jī)會(huì)性過(guò)度生長(zhǎng)可能導(dǎo)致總體高水平的組胺。

細(xì)菌組胺將肥大細(xì)胞吸引到腸道

研究人員再次轉(zhuǎn)向小鼠，以確定細(xì)菌組胺如何引起內(nèi)臟疼痛。

他們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌組胺通過(guò)組胺H4 受體發(fā)出信號(hào)，**激活肥大細(xì)胞并將其吸引到結(jié)腸。**這些肥大細(xì)胞貢獻(xiàn)了更多的組胺和其他疼痛信號(hào)分子，觸發(fā)腸道中的神經(jīng)細(xì)胞并引起腹痛（詳細(xì)可以看谷禾以前關(guān)于組胺的文章）。

過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)——組胺與免疫及腸道疾病

因此，阻斷 H4 受體可能代表了一種減輕高組胺患者癥狀的策略。這將防止肥大細(xì)胞募集到結(jié)腸和宿主產(chǎn)生額外的組胺。

03 組胺高相關(guān)IBS的檢測(cè)與干預(yù)措施

如何檢測(cè)細(xì)菌性組胺相關(guān) IBS？

說(shuō)到這，大家最感興趣的應(yīng)該如何知道你是否屬于 IBS 患者的特定亞群呢？雖然需要更多的研究來(lái)準(zhǔn)確定義此類(lèi) IBS 的特征，但指標(biāo)可能包括：

• 尿組胺水平高。 這一般通過(guò) 24 小時(shí)尿液組胺測(cè)試來(lái)測(cè)量。
• 在基于測(cè)序的腸道菌群檢測(cè)中產(chǎn)氣克雷伯菌的高豐度。還有上面提到的潛在高組胺生產(chǎn)者。
• 肥大細(xì)胞活化、“組胺不耐受”或?qū)?FODMAP 敏感的其他癥狀。此外，關(guān)注是否有其他肥大細(xì)胞活化的癥狀，如果有屬于這部分IBS患者。

有哪些干預(yù)措施？

以下我們整理了一些可能對(duì)患有這一特定 IBS 的人有幫助的潛在干預(yù)措施建議。（注意：此信息不應(yīng)被視為醫(yī)療建議）。

低 FODMAP 飲食：低可發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇(FODMAP) 的飲食可以迅速降低腸道組胺水平，減少產(chǎn)氣克雷伯菌的豐度，并暫時(shí)緩解腹痛。

恢復(fù)腸道酸度：較低的 pH 值被證明可以顯著減少產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生的組胺。

以下可能對(duì)增加腸道酸度最有效，但組胺敏感個(gè)體可能無(wú)法耐受；僅在耐受性良好的情況下使用：

• 乳酸桿菌 – 大多數(shù)乳酸桿菌會(huì)產(chǎn)生一些乳酸，并會(huì)降低腸道的 pH 值。對(duì)于那些對(duì)組胺敏感的人，植物乳桿菌 299v 已在 IBS的臨床試驗(yàn)中顯示出益處，并且對(duì)組胺敏感的人可能更容易耐受。
• 醋 – 醋是 5% 的乙酸，在動(dòng)物模型中已被證明可以降低結(jié)腸 pH 值。
• 乳酸發(fā)酵食品 – 傳統(tǒng)發(fā)酵的乳制品和蔬菜含有大量的乳酸桿菌、乳酸和其他有機(jī)酸，可以降低腸道 pH 值。

組胺敏感個(gè)體可能耐受性更好的其他干預(yù)措施：

• 丁酸鹽：SCFA 水平是決定結(jié)腸 pH 值的關(guān)鍵因素。補(bǔ)充丁酸鹽可能有助于促進(jìn)酸度，并具有抑制肥大細(xì)胞活化的額外好處。
• 甜菜堿鹽酸鹽：當(dāng)膳食組氨酸存在時(shí)，補(bǔ)充它可能有助于降低膳食周?chē)负托∧c的pH 值。
• 減少結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間：更快的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間與更酸性的腸道 pH 值有關(guān)。鎂和維生素 C 都可以加快運(yùn)輸時(shí)間，也有助于支持組胺周轉(zhuǎn)。
• 減少腸道氧：產(chǎn)氣菌是腸桿菌科的一員，可以利用氧氣。這意味著減少氧有助于減少產(chǎn)氣克雷伯菌的豐度。
• PPAR-γ激活草藥水飛薊素和姜黃素也是有效的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑。注：水飛薊素(Silymarin)是一種從奶薊草(又稱(chēng)水飛薊)中提取的天然活性成分，還被被譽(yù)為"天然的保肝藥。姜黃素(Curcumin)是從姜黃中提取的一種天然色素和活性成分，具有鮮黃色。根據(jù)報(bào)道具有抗炎、抗氧化，護(hù)肝和抗癌等作用。
• 限時(shí)進(jìn)食：產(chǎn)氣克雷伯菌已被證明具有晝夜節(jié)律，并且在褪黑激素存在下增殖得更快。這表明使飲食與晝夜節(jié)律相一致（即不要在深夜進(jìn)食），甚至限時(shí)進(jìn)食窗口可能會(huì)有所幫助。
• 低組胺飲食： 雖然關(guān)于“低組胺飲食”的研究比較少，但減少組氨酸（HDC 酶的底物）的飲食來(lái)源會(huì)減少產(chǎn)氣克雷伯菌產(chǎn)生組胺，這似乎是合理的。
• 槲 皮 素：槲皮素是一種天然組胺4 受體拮抗劑，可能有助于抵消細(xì)菌組胺對(duì)腸道肥大細(xì)胞積累的影響，從而減少腸道超敏反應(yīng)。

總 結(jié) 和 要 點(diǎn)

1）腸道微生物群是組胺的重要來(lái)源：雖然傳統(tǒng)上肥大細(xì)胞被認(rèn)為是組胺的主要來(lái)源，但研究結(jié)果表明腸道微生物群是一個(gè)重要的來(lái)源。

2）產(chǎn)氣克雷伯菌(Klebsiella aerogenes， K. aerogenes) 是 IBS 患者組胺升高的主要生產(chǎn)菌。產(chǎn)氣克雷伯菌可以在腸道中**募集和激活肥大細(xì)胞，導(dǎo)致腹痛，**也可能參與以高組胺水平為特征的其他疾病，但需要更多的研究。

3）對(duì)于一部分組胺水平較高的腸易激綜合征(IBS)患者來(lái)說(shuō)，通過(guò)靶向治療降低體內(nèi)產(chǎn)氣克雷伯菌的水平，可能會(huì)帶來(lái)臨床癥狀的改善。 產(chǎn)氣菌或抑制組胺信號(hào)傳導(dǎo)：將產(chǎn)氣克雷伯菌或具有類(lèi)似 HDC 活性的細(xì)菌鑒定為腸道中組胺的來(lái)源，可以指導(dǎo)飲食推薦、微生物群定向療法或在患有慢性腹痛的 IBS 患者中使用H4 受體拮抗劑。

本文內(nèi)容僅供學(xué)習(xí)和交流目的，不構(gòu)成任何形式的醫(yī)療建議。

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