上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院主任醫(yī)師蘇文如團(tuán)隊(duì)、賈仁兵團(tuán)隊(duì)合作，首次揭示了中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）與Th17細(xì)胞間形成的正反饋環(huán)路在白塞病性葡萄膜炎（BU）進(jìn)展中的核心作用，為BU的精準(zhǔn)治療提供了新思路。相關(guān)研究近日發(fā)表于《尖端科學(xué)》。

BU是白塞病（BD）最常見的致盲性眼部并發(fā)癥，若未及時(shí)干預(yù)，持續(xù)性炎癥可繼發(fā)白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼及不可逆性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮，最終可能導(dǎo)致患者的視力嚴(yán)重受損甚至完全失明。及時(shí)有效的診斷和治療對(duì)于保護(hù)患者的視力、提高生活質(zhì)量至關(guān)重要，但目前對(duì)于BU的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，NETs在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位，其形成依賴于肽酰精氨酸脫亞胺酶4（PADI4）介導(dǎo)的組蛋白瓜氨酸化修飾，該過程通過誘導(dǎo)染色質(zhì)解聚、核膜破裂及胞質(zhì)內(nèi)容物釋放，最終導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡（NETosis）。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)10對(duì)年齡與性別匹配的活動(dòng)性BU患者與健康對(duì)照組（HC）的血清進(jìn)行檢測(cè)，并從多維度證實(shí)了BU患者中性粒細(xì)胞的NETs生成亢進(jìn)現(xiàn)象。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定得到4個(gè)中性粒細(xì)胞亞群，且發(fā)現(xiàn)BU患者中性粒細(xì)胞NETs生成能力增強(qiáng)。

PADI4抑制劑GSK484通過抑制組蛋白瓜氨酸化阻斷NETosis。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了自身免疫性葡萄膜炎（EAU）模型，并設(shè)置GSK484干預(yù)組與對(duì)照組。系列分析結(jié)果顯示，清除NETs可通過抑制Th1/Th17分化顯著緩解EAU眼底炎癥。NETs通過促進(jìn)Th17分化增強(qiáng)其致病性，而Th17分泌的IL-17A進(jìn)一步招募中性粒細(xì)胞并觸發(fā)NETs生成，形成NETs-Th17正反饋環(huán)路。

值得一提的是，研究人員利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)篩選出6個(gè)核心基因，其中，CD44是NETs與Th17互作的關(guān)鍵分子。NETs通過上調(diào)CD44調(diào)控Th17分化，促進(jìn)IL-17A分泌并驅(qū)動(dòng)NETs-CD44-IL-17A病理正反饋環(huán)路。同時(shí)，此項(xiàng)研究也進(jìn)一步支持了NETs與Th17細(xì)胞在炎癥局部微環(huán)境中的直接交互作用。

NETs-CD44-IL-17A正反饋循環(huán)驅(qū)動(dòng)白塞病葡萄膜炎中Th17介導(dǎo)的炎癥。圖片由研究團(tuán)隊(duì)提供

研究團(tuán)隊(duì)表示，未來將在深化分子機(jī)制、探索臨床轉(zhuǎn)化、挖掘生物標(biāo)志物等方面開展研究，以期推動(dòng)BU治療從非特異性免疫抑制向基于病理環(huán)路的精準(zhǔn)干預(yù)轉(zhuǎn)變。