作者：林麗莎（中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所）

文章來(lái)源于科學(xué)大院公眾號(hào)（ID：kexuedayuan）

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科普動(dòng)漫《工作細(xì)胞》萌翻了一眾網(wǎng)友，第2集“擦傷”中軟萌軟萌的血小板圈粉無(wú)數(shù)。為了愈合傷口及時(shí)止血，血小板利用凝血因子幫助白細(xì)胞戰(zhàn)勝了細(xì)菌，從而保護(hù)細(xì)胞們生活的世界。

圖片來(lái)源：bilibili

外傷時(shí)傷口流血，或抽血時(shí)進(jìn)針處的小出血點(diǎn)，我們通常按壓一下就止住了，這主要是血小板和凝血因子的貢獻(xiàn)。血管損傷后，血小板火速趕赴傷口，而接下來(lái)凝血瀑布的激活及時(shí)地支援了血小板。說(shuō)起凝血瀑布，大家可能并不熟悉，今天大院er就帶大家認(rèn)識(shí)一下“凝血瀑布”。

凝血瀑布是什么？

在科學(xué)家眼中，凝血過(guò)程可不只是止血棉球或凝血塊，而是圖1的樣子(下標(biāo)a表示活化狀態(tài)，activated)。像其它體內(nèi)信號(hào)通路一樣，凝血過(guò)程有著精妙的調(diào)節(jié)，被形象地稱(chēng)為“凝血瀑布”；其生物化學(xué)實(shí)質(zhì)是血漿中的凝血因子的一系列酶反應(yīng)，上游因子活化其下游因子，最終凝血酶原(FII)轉(zhuǎn)變?yōu)槟?FIIa)，后者將可溶性纖維蛋白原(FI)變成不可溶的纖維蛋白(FIa)。

圖1. “凝血瀑布”，凝血因子 (下標(biāo)a表示活化狀態(tài)) 級(jí)聯(lián)反應(yīng)

正常情況下，體內(nèi)的凝血因子都是未活化狀態(tài)，只是懶懶地流淌在血液中或被血管內(nèi)皮隔離，此外，體內(nèi)有許多“閘門(mén)”，防止凝血瀑布一瀉千里，形成凝血塊堵塞正常血管。而當(dāng)我們受傷時(shí)，凝血瀑布需要戰(zhàn)勝級(jí)聯(lián)反應(yīng)路上的各種抵抗力量，形成凝血塊堵住血管破口，避免失血過(guò)多，即生理性止血。

初見(jiàn)凝血瀑布(圖1)是不是有點(diǎn)暈?zāi)兀@還沒(méi)有加上“閘門(mén)”呢；瞧，它們的羅馬數(shù)字編號(hào)并不是按照級(jí)聯(lián)反應(yīng)的順序，例如FXI-FIX-FX-FII，而且有的數(shù)字缺失了，如沒(méi)有FIII、FIV和FVI，下面我們就來(lái)見(jiàn)識(shí)一下凝血家族成員的“秘史”。

混亂背后的邏輯

其實(shí)，羅馬數(shù)字編號(hào)是按照被發(fā)現(xiàn)的先后排序的。戲劇的是，最上游的凝血因子X(jué)II(FXII)恰恰是最后填補(bǔ)至凝血瀑布的，其發(fā)現(xiàn)距第一個(gè)凝血因子(FI，纖維蛋白原)的命名跨越了一個(gè)多世紀(jì)。

FXII的發(fā)現(xiàn)源于凝血功能檢測(cè)異常，1958年，Ratnoff醫(yī)生發(fā)現(xiàn)Hageman的血液在體外進(jìn)行一項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，凝血時(shí)間異常延長(zhǎng)了，他把當(dāng)時(shí)所有已知的凝血因子各個(gè)補(bǔ)充至患者的血液，還是不能糾正凝血時(shí)間，這就意味著Hageman所缺乏的凝血因子至今還沒(méi)被發(fā)現(xiàn)----Ratnoff成了這個(gè)未知因子的發(fā)現(xiàn)者，他以患者的名字將其命名為Hageman因子；由于玻璃表面促進(jìn)血液凝固的現(xiàn)象與該因子有關(guān)，因此也叫表面因子。后來(lái)，國(guó)際命名法又賦予了它規(guī)范的名字叫FXII。

可想而知，多數(shù)其他凝血因子也經(jīng)歷了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)歷程和命名變更（附表）。

圖2. 凝血因子及其數(shù)字編號(hào)

另外，為什么示意圖中沒(méi)有出現(xiàn)FIII、FIV和FVI呢，原因是它們太特殊了，F(xiàn)III主要存在于內(nèi)皮下組織，是唯一不在血液中的凝血因子，科學(xué)家喜歡稱(chēng)之為組織因子(TF)；FIV的化學(xué)本質(zhì)特殊，是唯一不是蛋白質(zhì)的凝血因子，圖中的Ca2+就是FIV本尊啦；FVI更特殊了，人們發(fā)現(xiàn)原來(lái)以為是FVI的凝血因子其實(shí)是FV的活化形式(FVa)，誤會(huì)解除就沒(méi)它啥事了。

瀑布演變史

最初的凝血系統(tǒng)包括鈣離子在內(nèi)只有4個(gè)成員，1905年，Paul Morawitz提出了一個(gè)凝血過(guò)程雛型（圖3）。

在前人肩膀上，從上世紀(jì)40年代到60年代，短短不到20年的時(shí)間，第五到第十二因子陸陸續(xù)續(xù)被各位勤勉的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了。

在第二次世界大戰(zhàn)期間，還流傳下一些科學(xué)家冒險(xiǎn)的可歌可泣的故事。當(dāng)時(shí)物資匱乏，肉類(lèi)食物奇貨可居，而有一項(xiàng)檢測(cè)（凝血酶原時(shí)間），通常使用富含組織因子的兔腦粉來(lái)誘導(dǎo)凝血。據(jù)說(shuō)發(fā)現(xiàn)了FV的芬蘭科學(xué)家Owren曾在戰(zhàn)亂中冒著生命危險(xiǎn)找到了兩只兔子來(lái)完成了實(shí)驗(yàn)。

隨著發(fā)現(xiàn)的凝血因子越來(lái)越多，為了避免混亂，1954年，科學(xué)家們成立了國(guó)際血液凝固因子命名委員會(huì)（后來(lái)的國(guó)際血栓及凝血學(xué)會(huì)）決定采用羅馬數(shù)字來(lái)命名。

圖3.從上至下分別為 1905、1964、21世紀(jì)的凝血系統(tǒng)模型

正是這些科學(xué)家們大膽猜測(cè)、小心求證的精神，才讓我們有了如今的凝血瀑布圖，科學(xué)家根據(jù)這份“地圖”，找到靶點(diǎn)研發(fā)了不少防治血栓性疾病的藥物，例如抑制FXa的利伐沙班，抑制FIIa的達(dá)比加群和比伐盧定等。

圖4. 常見(jiàn)抗凝藥利伐沙班和達(dá)比加群酯（圖片來(lái)源：百度圖片）

如果瀑布不完整……

血液病中著名的 血友病(hemophilia, 詞根為hemo(血)+(philia)友愛(ài)，意為“愛(ài)出血的病”)是由于缺乏凝血因子而導(dǎo)致的凝血障礙，患者終身具有創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒(méi)有外傷也可發(fā)生自發(fā)性出血。通常血友病是指血友病A，即凝血因子VIII缺乏，而血友病B和C分別為凝血因子IX和XI缺乏，都較少見(jiàn)。

血友病A和B為伴X隱性遺傳疾病，通常女性為攜帶者，而男性為發(fā)病者。據(jù)說(shuō)，在19世紀(jì)由于維多利亞女王的后代把血友病傳播到歐洲皇室，間接拖垮了俄國(guó)皇室（這就是歷史上的“皇家病”）。

圖5. 血友病X染色體連鎖遺傳圖（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

雖然血友病最早的記錄可以追溯到公元前的希伯來(lái)文（當(dāng)時(shí)的猶太人或許有遺傳的概念，族長(zhǎng)記載，若猶太男孩割禮后出血死亡，其弟弟可免除割禮），但對(duì)血友病病因的認(rèn)識(shí)直到二十世紀(jì)才漸漸柳暗花明，科學(xué)家終究扒開(kāi)云霧見(jiàn)天日，從而找到相應(yīng)治療方法。

血友病目前仍以替代療法為主，如補(bǔ)充新鮮冰凍血漿、血液提取的FVIII濃縮制劑、重組的FVIII制劑；此外，科學(xué)家也在積極地探索利用基因療法來(lái)治療血友病，以期徹底治愈患者。

雖然初看凝血瀑布有點(diǎn)眼花繚亂，但拿著地圖用心看就能找到方向，如果根本就沒(méi)有地圖，那就無(wú)從看起了，眾看官，你說(shuō)呢。

附表 凝血因子及其功能

參考資料

1. 王振義等：《血栓與止血基礎(chǔ)理論與臨床》，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004；

2. Douglas S，Historical Review COAGULATION HISTORY, OXFORD 1951-1953，Br J Haematol., 1999, 107: 22-32

3. Ratnoff OD, Rosenblum JM. Role of Hageman factor in the initiation of clotting by glass (evidence that glass frees Hageman factor from inhibition). Am J Med. 1958, 25:160–168

4. Margolis J. Glass surface and blood coagulation. Nature. 1956, 178:805–806.

5. 王谷云，姚紅霞：血友病的治療進(jìn)展，醫(yī)學(xué)綜述，2016，22: 4429-4432

6. 余風(fēng)高：歐洲皇室“皇族病”——血友病基因從哪里來(lái)｜天下，搜狐網(wǎng)，鏈接：http://www.sohu.com/a/119675375_162197

7. 勃林格殷格翰：一篇文章讓你讀懂凝血醫(yī)學(xué)的前世今生，搜狐網(wǎng)，鏈接：http://www.sohu.com/a/119640212_352501