近日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院教授張建民團(tuán)隊(duì)同合作者在國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，在國(guó)際期刊《自噬》（Autophagy）在線發(fā)表最新研究成果，揭示了鼠傷寒沙門菌通過SseJ-PHB2-PINK1-PRKN途徑利用宿主細(xì)胞的線粒體自噬實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)存活并造成持續(xù)感染的分子機(jī)制。

鼠傷寒沙門菌利用效應(yīng)蛋白SseJ誘導(dǎo)PHB2介導(dǎo)的線粒體自噬持續(xù)性感染宿主的分子機(jī)制示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖

沙門菌是一種重要的人畜共患病原菌，血清型眾多，其中鼠傷寒沙門菌是在人和動(dòng)物中流行最廣泛的血清型之一，具有致病性強(qiáng)、耐藥性高等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人民健康和畜禽生產(chǎn)。鼠傷寒沙門菌感染機(jī)體的重要特點(diǎn)是侵入宿主后可在巨噬細(xì)胞內(nèi)寄生，并在宿主體內(nèi)定殖，引起持續(xù)性感染。鼠傷寒沙門菌病的基礎(chǔ)研究相對(duì)滯后，其胞內(nèi)寄生、免疫逃逸和持續(xù)性感染等機(jī)制仍不十分清楚，極大的限制了對(duì)該病防控和治療工作。

研究團(tuán)隊(duì)以RAW264.7細(xì)胞和鼠傷寒沙門菌感染小鼠為研究模型，聚焦于鼠傷寒沙門菌如何實(shí)現(xiàn)持續(xù)性感染和胞內(nèi)寄生這一領(lǐng)域核心問題開展研究。研究發(fā)現(xiàn)，鼠傷寒沙門菌感染可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞線粒體發(fā)生嵴斷裂及質(zhì)量損失，并誘導(dǎo)自噬-溶酶體途徑介導(dǎo)的線粒體自噬。同時(shí)發(fā)現(xiàn)分泌蛋白SseJ可以影響鼠傷寒沙門菌在宿主體內(nèi)的存活，于是團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了鼠傷寒沙門菌SseJ缺失株及回補(bǔ)株，通過檢測(cè)不同菌株感染后對(duì)線粒體DNA和線粒體相關(guān)蛋白的影響，確定SseJ對(duì)鼠傷寒沙門菌誘導(dǎo)的線粒體自噬至關(guān)重要。

進(jìn)一步研究證實(shí)，SseJ蛋白能夠與線粒體自噬受體蛋白PHB2存在相互作用，誘導(dǎo)PINK1-PRKN 通路介導(dǎo)的線粒體自噬。為了深入解析鼠傷寒沙門菌誘導(dǎo)線粒體自噬的分子機(jī)制，團(tuán)隊(duì)利用siRNA敲低PHB2的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)敲低PHB2抑制鼠傷寒沙門菌感染誘導(dǎo)的線粒體自噬。通過細(xì)胞感染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)線粒體自噬后促進(jìn)鼠傷寒沙門菌的胞內(nèi)存活，而敲低PHB2/PINK1則抑制鼠傷寒沙門菌的胞內(nèi)存活。同時(shí)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了線粒體自噬新型受體PHB2抑制劑Roc-A可以降低鼠傷寒沙門菌致病程度，研究還表明，Mdivi-1線粒體自噬抑制劑可減輕鼠傷寒沙門菌的致病性，為抗感染治療提供了新的思路。

該研究揭示了鼠傷寒沙門菌通過SseJ分泌蛋白和宿主受體蛋白PHB2互作調(diào)控PINK1-PRKN依賴性線粒體自噬實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)存活的分子機(jī)制，解析了沙門菌持續(xù)性感染難以防控的新機(jī)制。并鑒定了一個(gè)潛在防控鼠傷寒沙門菌感染的藥物靶點(diǎn)，為抗感染治療提供新的分子靶點(diǎn)和治療思路，同時(shí)也為其他胞內(nèi)菌的防控提供新的理論基礎(chǔ)。