華東理工大學(xué)藥學(xué)院副教授何薇薇課題組與中國 科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員李昂課題組合作，發(fā)現(xiàn)吲哚萜天然產(chǎn)物hapalindole Q是一個機(jī)制獨特的自噬后期抑制劑，能夠通過降解YAP1干擾自噬體與溶酶體融合，有望推動自噬相關(guān)疾病及Hippo–YAP相關(guān)疾病的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究發(fā)表于美國《國家科學(xué)院院刊》。自噬是真核細(xì)胞中一種重要的分解代謝過程，主要作用是清除冗余或異常的細(xì)胞成分，同時回收細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，使其適應(yīng)環(huán)境變化。自噬功能異常與癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此，精確調(diào)控自噬有望成為針對這些疾病的一種治療策略，發(fā)現(xiàn)具有新穎機(jī)制的小分子自噬抑制劑更是具有重要價值。

吲哚萜是一大類具有吲哚和萜類雜合結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。其中，Hapalindole家族天然產(chǎn)物是一類從藍(lán)藻中發(fā)現(xiàn)的吲哚萜，李昂課題組前期成功合成了該家族多個成員和系列類似物。然而，該類天然產(chǎn)物的生物學(xué)功能和作用機(jī)制仍知之甚少。

在此基礎(chǔ)上，何薇薇課題組與李昂課題組開展了深度的合作。研究結(jié)果顯示，Hapalindole家族的代表性成員hapalindole Q在肝細(xì)胞癌Hep G2細(xì)胞中顯著上調(diào)自噬標(biāo)志蛋白LC3B。

系列實驗表明，hapalindole Q對自噬后期過程具有抑制效應(yīng)，且作用機(jī)制不同于常見的自噬后期抑制劑，可通過降解YAP1影響自噬體與溶酶體融合。同時，hapalindole Q能夠干擾融合過程關(guān)鍵蛋白Rab7在細(xì)胞內(nèi)的正常分布。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步證實了hapalindole Q能夠直接結(jié)合YAP1，且天然對映體的結(jié)合力強于非天然對映體。初步的構(gòu)效關(guān)系研究表明，hapalindole的基本骨架對結(jié)合至關(guān)重要，而異硫氰酸酯基團(tuán)則非必需。

天然產(chǎn)物hapalindole Q的作用機(jī)制示意圖。圖片由研究團(tuán)隊提供