有時(shí)，食物也是藥物，越來越多的臨床試驗(yàn)顯示飲食干預(yù)對(duì)健康的好處。傳統(tǒng)上，營養(yǎng)科學(xué)家們的研究，往往是寬泛的地中?；蛭鞣斤嬍硨?duì)人群健康的長期影響；在過去五年中，他們開發(fā)出了創(chuàng)新的營養(yǎng)免疫學(xué)方法，可以將研究范圍聚焦到更窄的食物類別和特定飲食成分的短期影響上，并探究食物對(duì)免疫力影響的分子機(jī)制。

要徹底闡明特定飲食對(duì)不同人的免疫系統(tǒng)的影響，科學(xué)家們還有很長的路要探索。但他們中的很多人都對(duì)此充滿希望。

編譯 | 小葉

常言道：病從口入，不僅告誡人們注意飲食衛(wèi)生，也包含著另一層意思：很多疾病與我們的飲食相關(guān)。而反過來也可以表明，改善自己的飲食習(xí)慣，可能有助于預(yù)防疾病、對(duì)抗疾病。

另一方面，我們的身體內(nèi)天生有著完整的疾病防御、對(duì)抗機(jī)制——免疫系統(tǒng)。因此，科學(xué)家們努力將飲食、免疫與健康三方聯(lián)系起來，展開跨學(xué)科研究。一些研究人員認(rèn)為，現(xiàn)代飲食，尤其是西方飲食習(xí)慣，已經(jīng)削弱了免疫能力，需要改變。還有樂觀的科學(xué)家表示，飲食可有助于治療系列健康問題，甚至包括癌癥、代謝障礙以及自身免疫性疾病等。

營養(yǎng)免疫學(xué)的發(fā)展歷程

研究食物與免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的營養(yǎng)免疫學(xué)正在大展拳腳，作為免疫學(xué)的分支學(xué)科，這是一門古老又新興的領(lǐng)域。最早可以追溯回東西方諸多古代文明文獻(xiàn)，零散記錄著關(guān)于食物、健康與疾病相關(guān)的樸素觀察結(jié)果。古希臘醫(yī)師希波克拉底主張人類疾病的主因是環(huán)境因素、飲食及起居習(xí)慣，所以他曾給出明確的指導(dǎo)意見，表示醫(yī)師必須細(xì)致地評(píng)估飲食習(xí)慣，以更好地理解疾病[1]。我國考古學(xué)家從出土的古老甲骨文拓片中識(shí)別出關(guān)于飲食、疾病的卜辭，在一定程度上反映了上古時(shí)期的人們對(duì)飲食與疾病關(guān)系的認(rèn)識(shí)水平，并且有意識(shí)地選擇某些食物進(jìn)行疾病的治療與養(yǎng)生[2]。

然而，食物營養(yǎng)對(duì)免疫功能作用的直接科學(xué)證據(jù)則到19世紀(jì)才出現(xiàn)。1810年英國醫(yī)師J. F. Menkel首次描述了營養(yǎng)不良人群體內(nèi)的胸腺萎縮問題，將這兩方面聯(lián)系起來，從科學(xué)層面建立了營養(yǎng)免疫學(xué)的雛形[1]。而又過了近一個(gè)世紀(jì)，20世紀(jì)初，德國醫(yī)師Paul Ehrlich發(fā)展出免疫學(xué)的基礎(chǔ)概念，另一名德國生理學(xué)家Max Rubner則明確定義了營養(yǎng)中能量消耗和代謝的基本規(guī)律[1]。20世紀(jì)二三十年代，隨著維生素的發(fā)現(xiàn)以及對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)越來越豐富的認(rèn)識(shí)，美國醫(yī)生David Perla和Jessie Marmorston于1941年共同出版了《自然抵抗力與臨床醫(yī)學(xué)》（Natural Resistance and Clinical Medicine）一書[3]，內(nèi)容涵蓋了免疫系統(tǒng)以及其他宿主防御機(jī)制，并且綜述了蛋白質(zhì)、能量、維他命和礦物質(zhì)對(duì)身體抵抗機(jī)制的作用，可以說成為了當(dāng)時(shí)免疫營養(yǎng)學(xué)的重要參考讀物。

但是，隨著世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，營養(yǎng)免疫學(xué)一度陷入停滯。直到60年代以及70年代初期，該領(lǐng)域才迎來了復(fù)興，并且在世界衛(wèi)生組織的推動(dòng)之下，許多科學(xué)家投入其中研究，無論是個(gè)人，還是科研團(tuán)隊(duì)，從印度、泰國到南非、尼日利亞等，以及英國和美國的若干科研機(jī)構(gòu)，都對(duì)營養(yǎng)免疫學(xué)的進(jìn)展做出了長足貢獻(xiàn)。美國匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）的Abraham E. Axelrod長期致力于維生素對(duì)免疫系統(tǒng)的的影響。當(dāng)時(shí)，大部分基礎(chǔ)研究焦點(diǎn)在于蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和鐵缺乏（或者過剩）對(duì)免疫系統(tǒng)以及其他宿主防御機(jī)制的影響，而臨床方面的營養(yǎng)免疫學(xué)進(jìn)展則包括了引入全新的外科技術(shù)給營養(yǎng)不良患者提供腸道外營養(yǎng)。各類關(guān)于營養(yǎng)免疫學(xué)的國際會(huì)議、相關(guān)學(xué)術(shù)書籍和期刊的出版以及國際營養(yǎng)免疫學(xué)組織的成立，也為這一門學(xué)科的發(fā)展注入“強(qiáng)心劑”[1]。

經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，跨入21世紀(jì)之后，隨著各類新興生物技術(shù)和工具的出現(xiàn)與發(fā)展，科學(xué)家們開創(chuàng)全新的營養(yǎng)免疫學(xué)方法，致力于明確食物對(duì)免疫力的具體影響，例如營養(yǎng)學(xué)家傳統(tǒng)上研究的是定義含糊的地中海飲食方式或西方飲食方式的長期影響，如今，隨著各類“組學(xué)”技術(shù)的普及，科研人員得以分類并分析細(xì)胞核組織內(nèi)完整的生物分子種類，例如基因和蛋白質(zhì)，揭示不同食物類別和特定飲食成分在短期內(nèi)的有益和有害影響，以探索食物影響免疫力與健康的分子機(jī)制[4]。

影響免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)元素

那么，營養(yǎng)免疫學(xué)在現(xiàn)代科學(xué)背景下發(fā)展了這么久之后，科學(xué)家們找到了哪些能夠影響免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)元素呢？

眾所周知，人類正常標(biāo)準(zhǔn)飲食包括蔬菜、雞蛋、牛奶、乳制品和肉類。這些食物可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為微量營養(yǎng)元素和常量營養(yǎng)元素，以保證身體的正常運(yùn)作。例如，2024年食品與營養(yǎng)會(huì)議博覽會(huì)（FNCE）上發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明[5]，增加豆類和豆制品攝入可改善美國成年人的營養(yǎng)不良，提高飲食質(zhì)量。豆類和豆制品是纖維、葉酸和鉀、植物蛋白的極佳來源，還能提供鐵和鋅，這些營養(yǎng)物質(zhì)恰恰是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要元素，為免疫細(xì)胞提供充足營養(yǎng)，從而在面對(duì)病原體入侵時(shí)啟動(dòng)有力反擊。

營養(yǎng)元素與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系圖丨來源：論文[6]

具體來說，不同營養(yǎng)元素參與體內(nèi)不同的生物化學(xué)反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。例如，上圖所示，精氨酸和色氨酸等常量營養(yǎng)元素參與細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞的各種生物活性。巨噬細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠識(shí)別、吞噬、清除致病細(xì)菌、寄生蟲以及外來病原體等。精氨酸有助于巨噬細(xì)胞生成一氧化氮，隨后在氧化氮合酶的作用下，所產(chǎn)生的一氧化氮決定了巨噬細(xì)胞在對(duì)抗致病細(xì)菌、寄生蟲等抗原時(shí)的細(xì)胞毒性。而色氨酸為蛋白質(zhì)合成所必需，而且通過啟動(dòng)因子調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的抗炎癥活動(dòng)[6]。

而像維生素A和鋅等微量營養(yǎng)元素則發(fā)揮更多樣的功能，不僅能促進(jìn)細(xì)胞增殖，還有助于抑制核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-kB）通路，該通路與炎癥、自身免疫疾病、病毒干擾、免疫發(fā)育異常、癌癥等相關(guān)[7]。另外，還能減少促炎細(xì)胞因子IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17與輔助性T細(xì)胞19的分化，啟動(dòng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群的生長。除維生素A之外，B族維生素、維生素C、維生素D都有助于體內(nèi)抗炎作用的發(fā)揮。

另外，膽固醇我們一定也不陌生，聽到這個(gè)詞也許會(huì)立刻與心臟病、高血壓、糖尿病等一系列健康隱患聯(lián)系起來。但富集膽固醇的脂筏可募集受體和信號(hào)傳導(dǎo)分子，對(duì)免疫突觸的形成以及免疫反應(yīng)的觸發(fā)至關(guān)重要。然而，濃度過高的膽固醇反過來確實(shí)會(huì)對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)面影響[8]。

最后，還需提一下多不飽和脂肪酸，多存在于紅花籽油、茶油、橄欖油、葵花籽油、玉米油、大豆油等之中[9]，這種脂肪酸主要分為兩大類：Omega-3和Omega-6。兩者都參與免疫調(diào)節(jié)，其中，Omega-3通過抑制細(xì)胞膜中的花生四烯酸（ARA）參與抗炎作用。它們可阻斷自然殺傷細(xì)胞活性和淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)還能抑制IL-6、IL-2和TNF-α6 。

食物即良方

來源：Pixabay

既然食物中的營養(yǎng)元素與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，而隨著近幾年免疫療法的興起，科學(xué)家們希望將免疫療法拓展到癌癥之外的領(lǐng)域。首當(dāng)其沖的便是當(dāng)今困擾全球的最緊迫健康問題：肥胖癥。這里，美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的免疫學(xué)家Steven Van Dyken團(tuán)隊(duì)曾觀察到一種名為幾丁質(zhì)（又稱甲殼素）的膳食纖維可激活2型免疫應(yīng)答，于是，他們想接著探究富含幾丁質(zhì)的飲食會(huì)對(duì)代謝產(chǎn)生怎樣的影響[10]。

在給實(shí)驗(yàn)室小鼠安排了這樣的飲食方案之后，團(tuán)隊(duì)觀察到這些小鼠的胃要比正常飲食的小鼠胃拉伸得更快，這樣會(huì)激活2型免疫應(yīng)答，促使生成一種能消化幾丁質(zhì)的酶。隨后，團(tuán)隊(duì)通過基因工程讓小鼠體內(nèi)無法生成這種酶，在投喂了富含幾丁質(zhì)的食物之后，它們比正常小鼠體重增加得更少、體脂更少、胰島素敏感性更高。另外，幾丁質(zhì)還能增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平，有助于進(jìn)一步抑制食欲。Van Dyken團(tuán)隊(duì)的研究為食欲抑制藥物、肥胖癥療法的開拓提供了新思路。

除了肥胖癥，自身免疫性疾病或許也能通過飲食療法來得到改善。以銀屑?。ㄋ追Q牛皮癬）這種自身免疫性疾病為例，肥胖人群得銀屑病的患病率是非肥胖人群的兩到三倍。于是，美國佐治亞州亞特蘭大埃默里大學(xué)醫(yī)院（Emory University School of Medicine in Atlanta, Georgia）的免疫學(xué)家李超然（Chaoran Li）團(tuán)隊(duì)希望了解高脂飲食、肥胖和皮膚免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系[11]。他們利用RNA測(cè)序技術(shù)分析了體型消瘦小鼠體內(nèi)的皮膚免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一類T細(xì)胞群，可以抑制銀屑病引發(fā)的炎癥。然而，在體型肥胖的小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)同樣的T細(xì)胞群水平則偏低，隨之而來的便是銀屑病炎癥的加重。該研究關(guān)注的是疾病涉及的細(xì)胞基礎(chǔ)機(jī)制，但團(tuán)隊(duì)也希望為治療方法的設(shè)計(jì)與實(shí)踐提供參考意義。

免疫系統(tǒng)的饑餓游戲

如果說改善飲食內(nèi)容增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，從而讓免疫療法發(fā)揮更強(qiáng)大的效果，那么改變飲食習(xí)慣是否也有助于疾病的治療呢？目前學(xué)界的意見尚未統(tǒng)一。

與危害健康的暴飲暴食相對(duì)立的便是禁食，近年來，不同類型的禁食因其潛在的健康益處而愈發(fā)受大眾歡迎。越來越多的研究證據(jù)表明，禁食可以降低高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和哮喘等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)。

而在某些情況下，禁食正是通過免疫系統(tǒng)來發(fā)揮有益作用。2019年，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（ Icahn School of Medicine at Mount Sinai）腫瘤科學(xué)系的Stefan Jordan團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表文章[12]，表示禁食能夠減少健康人類和小鼠體內(nèi)循環(huán)單核細(xì)胞（人體免疫系統(tǒng)中的一種白細(xì)胞）的數(shù)量，降低單核細(xì)胞的代謝與炎癥活動(dòng)，從而改善炎癥疾病，且不會(huì)損害抗菌免疫力。而2023年發(fā)表在《免疫與衰老》（Immunity and aging）上的研究表明[13]，短期強(qiáng)化禁食，也俗稱辟谷，可通過血紅細(xì)胞膜上補(bǔ)體受體激活補(bǔ)體系統(tǒng)，讓血紅細(xì)胞持續(xù)發(fā)揮作用，增強(qiáng)對(duì)抗病原體的免疫應(yīng)答，與此同時(shí)不損傷其氧氣輸送能力和生存力。

然而，也有研究證據(jù)表明禁食在某些情況下反而可能削弱免疫應(yīng)答。2023年發(fā)表在《免疫》（Immunity）期刊上的一項(xiàng)研究中，同樣來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Filip Swirski團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，禁食小鼠血液中循環(huán)的單核細(xì)胞減少了90%[14]，原因是在禁食期間，單核細(xì)胞會(huì)遷移回自己的“出生地”——骨髓，在那里進(jìn)行“冬眠”，從而延長自身的壽命，同時(shí)節(jié)省能量[15]。所以，Swirski認(rèn)為，當(dāng)禁食導(dǎo)致身體能量儲(chǔ)備較低時(shí)，身體便會(huì)保留單核細(xì)胞作為保護(hù)機(jī)制。而之后如果延長禁食，所造成的損害可能反而會(huì)超過收益。另外，當(dāng)小鼠在禁食24小時(shí)后再次進(jìn)食，此時(shí)單核細(xì)胞會(huì)異常大量涌入血液，導(dǎo)致單核細(xì)胞增多癥，而這通常與傳染病和自身免疫性疾病相關(guān)。因此，該研究的目的之一也是告訴大家不要過度或者長時(shí)間禁食。

而德國漢堡大學(xué)漢堡-埃彭多夫醫(yī)學(xué)中心（ University Medical Center Hamburg-Eppendorf in Hamburg, Germany）的免疫學(xué)家 Francesco Siracusa換了個(gè)思路，從不停改變飲食方式來探索飲食方式對(duì)免疫力的影響[16]。他的團(tuán)隊(duì)讓小鼠先吃三天的低纖維、高脂肪放縱餐，然后三天回歸正常飲食，接下來繼續(xù)暴飲暴食三天，如此往復(fù)循環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅短短三天的高脂肪飲食就會(huì)抑制小鼠免疫力，使其更容易受細(xì)菌感染，同時(shí)體內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量也有所減少，功能削弱。而缺乏纖維則會(huì)損害腸道微生物群?？偠灾?，短期內(nèi)營養(yǎng)攝入的劇烈變化會(huì)導(dǎo)致粘膜免疫和全身免疫能力的暫時(shí)下降，給病原體感染創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

Siracusa 說，“讓我感到驚訝的是，僅僅改變?nèi)斓娘嬍?，就足以看到?duì)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的顯著影響。”

人體試驗(yàn)尚待探索

目前，上述發(fā)現(xiàn)主要來自于模型動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果，要在人類體內(nèi)明確是否出現(xiàn)同樣的情況，頗有難度。首先，要長期精準(zhǔn)控制研究參與者的飲食，挑戰(zhàn)就不小，因?yàn)樗麄冇袝r(shí)候會(huì)吃下其他不在研究范圍內(nèi)的食物。另外要讓參與者準(zhǔn)確回憶和記錄每天的飲食，也并非易事。

十多年來，美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（ US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）的生理學(xué)家Kevin D. Hall始終專注于不同飲食對(duì)新陳代謝和身體構(gòu)成的影響。2024年，他與如今任巴黎巴斯德研究所（Pasteur Institute）所長的Yasmine Belkaid 等研究人員合作發(fā)表論文，報(bào)告不同飲食對(duì)免疫系統(tǒng)的影響[17]，團(tuán)隊(duì)招募了20名成年人住院四周，隨機(jī)分組后，前兩周嚴(yán)格遵守生酮飲食或純素、低脂飲食，后兩周采用替代性飲食。隨后通過血液采樣，分析不同飲食方式與不同免疫細(xì)胞數(shù)量以及基因激活變化之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遵循生酮飲食的參與者的T細(xì)胞和B細(xì)胞水平升高，活性增強(qiáng)，有助于識(shí)別特定“外敵”的精準(zhǔn)免疫反應(yīng)，而純素食者的先天免疫反應(yīng)得到增強(qiáng)，但特異性偏低。Belkaid很高興能看到如此明顯的結(jié)果，并欣喜于其臨床潛力。不過，鑒于不同個(gè)體的年齡、遺傳和體重等存在差異，她并沒有根據(jù)這些結(jié)果提供相應(yīng)的飲食建議。但仍表示：“下一步是在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)飲食干預(yù)手段對(duì)特定疾病的影響?！盵4]

不過，早已有其他團(tuán)隊(duì)展開了這樣的初步研究：2018年發(fā)表在《糖尿病學(xué)》（Diabetic Medicine）期刊上的研究探討了生酮飲食對(duì)I型糖尿病成年人健康的影響[18]，首次證明了生酮飲食與血糖變化較小有關(guān)，但同時(shí)也可能與血脂異常、低血糖頻發(fā)相關(guān)。2020年發(fā)表在《蛋白質(zhì)組學(xué)期刊》（Journal of proteome）上的論文表明[19]，銀屑病患者基于低熱量生酮飲食的營養(yǎng)方案可有效改善疾病相關(guān)的代謝障礙，糾正整體代謝情況和炎癥狀態(tài)，因此表示低熱量生酮飲食有潛力作為輔助治療策略之一。

除了糖尿病和銀屑病，來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所的團(tuán)隊(duì)2021年在《科學(xué)》（Science）期刊上發(fā)表論文[20]，揭示了膳食纖維攝入量高的黑色素瘤患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的良性反應(yīng)更好，生存率因此更高。另外，接受低纖維飲食的黑色素瘤小鼠體內(nèi)腫瘤附近的殺傷性T細(xì)胞數(shù)量也偏少，無法有效攻擊腫瘤細(xì)胞。

事實(shí)上，要徹底闡明特定飲食對(duì)不同健康狀況的人的免疫系統(tǒng)的影響，科學(xué)家們還有很長的路要探索。不過，如今越來越多的免疫學(xué)家投身其中，而且大部分人秉持樂觀的態(tài)度，每一位科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制、新見解正越來越朝著實(shí)現(xiàn)疾病護(hù)理個(gè)性化飲食定制的目標(biāo)不斷邁進(jìn)。也許，在不遠(yuǎn)的未來，我們都能獲得更有堅(jiān)實(shí)科學(xué)證據(jù)的健康飲食建議，不斷鞏固身體的免疫之盾，同時(shí)帶來巨大的臨床潛力。

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