出品：科普中國

作者：楊昌佳漣 陳磊（中國科學院微生物研究所）

監(jiān)制：中國科普博覽

編者按：為解碼生命科學最新奧秘，科普中國前沿科技項目推出“生命新知”系列文章，從獨特的視角，解讀生命現(xiàn)象，揭示生物奧秘。讓我們深入生命世界，探索無限可能。

世界上平均每分鐘有7個人因為真菌感染失去生命，臨床上抗真菌藥物治療失敗和復發(fā)感染也時常發(fā)生，導致病死率居高不下。

其中，真菌性腦膜炎是最致命的一類。它的病因復雜，致死率高達40%以上，嚴重威脅免疫力低下的患者和老年人群。引發(fā)真菌性腦膜炎的“元兇”叫新生隱球菌（Cryptococcus neoformans），它每年在全球?qū)е录s18萬人死亡，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)。

中國科學院微生物研究所王琳淇團隊在國際權(quán)威期刊上發(fā)表重要研究成果，發(fā)現(xiàn)腦部葡萄糖能夠誘導新生隱球菌對兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性，團隊找到了潛在的治療突破口，為真菌性腦膜炎的治療提供了新的希望。

真菌性腦膜炎到底是什么呢？又是如何引起的呢？

新生隱球菌與真菌性腦膜炎

新生隱球菌是導致真菌性腦膜炎的主要病原體，尤其對免疫功能受損的人群如艾滋病患者、移植手術(shù)患者及老年人群構(gòu)成致命威脅。這種真菌具有強大的適應性，能夠穿透血腦屏障，進入腦組織，并通過引發(fā)慢性腦膜炎影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)。

一旦感染，患者常常面臨長期治療、病情反復和較高的死亡風險。

當前治療隱球菌性腦膜炎的唯一殺菌類藥物（fungicidal drug）是兩性霉素B。在體外，這種藥物對隱球菌具有優(yōu)秀的殺滅活性，但在臨床上，隱球菌性腦膜炎治療失敗和復發(fā)感染卻頻繁發(fā)生。此前，這一直是困擾科學家和醫(yī)生們的難題。

直到2024年，中國科學院微生物研究所的王琳淇團隊發(fā)現(xiàn)，原來腦部葡萄糖能夠誘導新生隱球菌對兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性！團隊還進一步研究，找到了潛在的治療突破口。

腦內(nèi)葡萄糖引發(fā)的“拔河比賽”

以前我們總以為耐藥性更多是由真菌自身的基因突變造成的，但王琳淇團隊的研究揭示了一個全新的視角——宿主驅(qū)動的表型耐藥(host-induced antifungal tolerance)，該耐藥類型由代謝活躍的真菌細胞介導且依賴特定宿主因子的誘發(fā)。表型耐藥與基因突變無關(guān)，而是由條件或環(huán)境變化激發(fā)的。

近20年來，科學家已經(jīng)在體外條件下證實了真菌表型耐藥的存在，卻未找到體內(nèi)真菌表型耐藥存在的關(guān)鍵證據(jù)。研究團隊通過系統(tǒng)篩選約340種代謝物，在人腦脊液樣本中（新生隱球菌在腦部的主要定植部位）發(fā)現(xiàn)，葡萄糖是影響新生隱球菌對兩性霉素B表型耐藥的關(guān)鍵因素。

兩性霉素B主要通過與真菌細胞膜中的麥角固醇結(jié)合，進而破壞細胞膜，殺死真菌。然而，腦脊液中的葡萄糖濃度能夠誘導新生隱球菌的轉(zhuǎn)錄因子Mig1蛋白入細胞核，進而促使真菌產(chǎn)生更多的肌醇磷酸化神經(jīng)酰胺（IPC），這是一種能夠與麥角固醇“爭奪”兩性霉素B的分子。

這就好比是一場拔河比賽，麥角固醇和IPC分別在兩性霉素B的兩端拉扯，IPC“拔”得更有力，導致兩性霉素B結(jié)合其靶點的能力大幅削弱。這也解釋了為什么在某些患者體內(nèi)，即使沒有真菌基因突變，治療效果依然不理想。原來，宿主環(huán)境中的變化——比如葡萄糖的濃度，正在悄悄改變著藥物的治療效果。

隱球菌性腦膜炎時葡萄糖誘導的Am B耐受模型示意圖

（圖片來源：參考文獻1）

攻克真菌耐藥的新策略

既然葡萄糖是耐藥性的重要誘因，那么聚焦阻遏這一機制是否可以幫助改善藥物的治療效果呢？

答案是肯定的。

研究團隊找到了一種叫做金擔子素A（Aureobasidin A，AbA）的藥物，它能抑制IPC酶的合成。換句話說，金擔子素A可以與兩性霉素B形成合力，削弱IPC爭奪麥角固醇的“力量”，從而消除葡萄糖誘導的真菌表型耐藥。

當把金擔子素A和兩性霉素B聯(lián)合使用時，驚人的效果出現(xiàn)了。在小鼠腦膜炎模型中，與傳統(tǒng)的兩性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合療法相比，這種新方案不僅顯著提高了治愈率，還能在70%的小鼠中徹底清除大腦中的隱球菌。雖然目前這種治療方案還需要進一步的臨床試驗，但它無疑為未來治療真菌性腦膜炎帶來了新的希望。

新生隱球菌的耐藥性已經(jīng)成為全球醫(yī)療系統(tǒng)的一個棘手問題，世界衛(wèi)生組織也因此將其列為“優(yōu)先真菌病原體名錄”的最高級別之一。金擔子素A的出現(xiàn)為抗真菌藥物治療帶來了新的希望。更為重要的是，它的靶點只存在于真菌細胞中，而不會對人體細胞產(chǎn)生影響，安全性很高。

雖然該藥物目前僅對少數(shù)真菌有效，但研究證明了它在治療隱球菌感染中的潛力，未來需要更多的臨床試驗來驗證其安全性和有效性，將其應用范圍進一步拓展。

攜手共進，健康需要你我共同守護

全球真菌研究起步較晚，很多基礎(chǔ)性問題尚未得到解決。隨著全球變暖、免疫缺陷人群增多以及抗生素濫用的加劇，真菌感染的風險正逐年上升。而要真正攻克這一問題，需要的不僅僅是科研人員的努力，更需要公眾的關(guān)注和理解?；蛟S你在日常生活中無意間得知的一些小知識，比如“糖尿病患者應該控制血糖以防真菌感染復發(fā)”，可能就會成為你健康生活的守護盾牌。

參考文獻：

1. Chen, L. Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis. Nature Microbiology 9, (2024).