剛剛，歐洲中部時(shí)間2024年10月7日11點(diǎn)30分（北京時(shí)間2024年10月7日17點(diǎn)30分），諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給兩位美國科學(xué)家Victor Ambros和Gary Ruvkun，表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。值得一提的是，這是諾獎(jiǎng)連續(xù)兩年眷顧RNA相關(guān)研究（2023年授予mRNA疫苗技術(shù)）。

2006年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了RNAi領(lǐng)域的研究。由于諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)很少會(huì)針對(duì)同一個(gè)領(lǐng)域重復(fù)頒獎(jiǎng)，所以盡管Victor Ambros和Gary Ruvkun在microRNA研究領(lǐng)域的貢獻(xiàn)斐然，他們兩人獲得2008年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)、2014年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以及2015年生命科學(xué)突破獎(jiǎng)，但卻一直處于獲得諾獎(jiǎng)期望的“陪跑”狀態(tài)。如今終獲諾獎(jiǎng)，祝賀他們！

編譯 | 顧舒晨、汪汪

來源 | 諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)

Victor Ambros（1953.12.1-），美國發(fā)育生物學(xué)家，現(xiàn)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授。他于1975年在MIT獲得博士學(xué)位，師從諾貝爾獎(jiǎng)獲得者David Baltimore，而后繼續(xù)留在MIT另一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Robert Horvitz的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后階段研究。他的重要貢獻(xiàn)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了microRNA。

Gary Ruvkun（1952.3-），美國分子生物學(xué)家，現(xiàn)美國麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院教授。1973年，Ruvkun在加州伯克利大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，然后在哈佛大學(xué)獲得博士學(xué)位。在博士后研究階段，Ruvkun與Ambros同樣師從MIT的Robert Horvitz。Ruvkun的重要貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了Ambros所發(fā)現(xiàn)的microRNA參與的生物學(xué)機(jī)制。

今年的諾貝爾獎(jiǎng)表彰了兩位科學(xué)家，他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控基因活性的一個(gè)基本原理。

存儲(chǔ)在我們?nèi)旧w中的信息可以類比為我們身體所有細(xì)胞生長分化的指導(dǎo)手冊。每個(gè)細(xì)胞都含有相同的染色體，因此每個(gè)細(xì)胞都含有完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而，不同類型的細(xì)胞，如肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，具有非常不同的特性。這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因調(diào)控，它允許每個(gè)細(xì)胞只選擇聽從與其相關(guān)的指令。這確保了在每種細(xì)胞類型中只有正確的基因集是活躍的。

Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，這兩位杰出的科學(xué)家，一直對(duì)一個(gè)根本性的問題充滿好奇：不同細(xì)胞類型是如何在生物體內(nèi)發(fā)育起來的？他們最終揭開了microRNA的神秘面紗——這是一種新型的RNA分子類別，它在基因調(diào)控中扮演著不可或缺的角色。他們的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原則。這一原則對(duì)于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物來說，具有至關(guān)重要的意義。如今，我們了解到人類基因組中編碼了超過一千種microRNA，這些microRNA在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞分化和組織發(fā)育等方面發(fā)揮著核心作用。

microRNA——基本調(diào)控的重要機(jī)制

今年的諾貝爾獎(jiǎng)聚焦于細(xì)胞中用于控制基因活性的一個(gè)重要調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。遺傳信息從DNA流向信使RNA（mRNA），通過一個(gè)稱為轉(zhuǎn)錄的過程，然后流向細(xì)胞的蛋白質(zhì)生產(chǎn)機(jī)器。在那里，mRNA被翻譯，以便根據(jù)DNA中存儲(chǔ)的遺傳指令制造蛋白質(zhì)。自20世紀(jì)中葉以來，一些最基礎(chǔ)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過程是如何工作的。

我們的器官和組織由許多不同類型的細(xì)胞組成，所有細(xì)胞的DNA中都存儲(chǔ)著相同的遺傳信息。然而，這些不同的細(xì)胞表達(dá)出獨(dú)特的蛋白質(zhì)集進(jìn)而展現(xiàn)出不同的特性。這是怎么做到的呢？答案在于對(duì)基因活性的精確調(diào)控，以便在每種特定的細(xì)胞類型中只有正確的基因集是活躍的。這使得例如肌肉細(xì)胞、腸細(xì)胞和不同類型的神經(jīng)細(xì)胞能夠執(zhí)行它們的專門功能。此外，基因活性必須不斷微調(diào)，以適應(yīng)我們的身體和環(huán)境中不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如癌癥、糖尿病或自身免疫病。因此，理解基因活性的調(diào)控一直是幾十年來的重要目標(biāo)。

圖1：遺傳信息從DNA到mRNA再到蛋白質(zhì)的流動(dòng)。我們身體的所有細(xì)胞中都存儲(chǔ)著相同的遺傳信息。這需要對(duì)基因活性進(jìn)行精確調(diào)控，以便在每種特定的細(xì)胞類型中只有正確的基因集是活躍的。?諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)。插畫 Mattias Karlén

在20世紀(jì)60年代，已經(jīng)表明，稱為轉(zhuǎn)錄因子的特定蛋白質(zhì)可以結(jié)合到DNA的特定區(qū)域，并通過決定產(chǎn)生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動(dòng)。從那時(shí)起，已經(jīng)鑒定出數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，長期以來人們一直認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)解決。然而，在1993年，今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主發(fā)表了意外的發(fā)現(xiàn)，描述了一個(gè)新層次的基因調(diào)控，結(jié)果證明這在整個(gè)進(jìn)化過程中具有高度的重要意義。

C.elegans（秀麗隱桿線蟲）研究的重大突破

20世紀(jì)80年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 同是 Robert Horvitz 的實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，Robert Horvitz 曾于2002年與 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。在 Horvitz 的實(shí)驗(yàn)室，他們研究了一種相對(duì)不起眼的1毫米長的昆蟲，C. elegans（秀麗隱桿線蟲）。盡管它的體積很小，但C. elegans 擁擁有多樣的特殊細(xì)胞類型，如神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，這些細(xì)胞在更大、更復(fù)雜的動(dòng)物中也能找到。這使其成為研究多細(xì)胞生物組織如何發(fā)展和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 深入研究了兩個(gè)特定的突變株——lin-4 和 lin-14。這兩個(gè)突變株在發(fā)育過程中，遺傳程序的激活時(shí)間出現(xiàn)了異常。這兩位科學(xué)家致力于識(shí)別這些突變基因，并探索它們的功能。Ambros 早先的研究表明，lin-4 基因可能作為 lin-14 基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子。然而，lin-14 的活性是如何被lin-4阻斷的，這一問題尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 對(duì)這些突變體及其潛在的相互作用充滿了濃厚的興趣，并開始著手解開這些生物學(xué)之謎。他們的研究不僅推動(dòng)了對(duì)基因調(diào)控機(jī)制的理解，也為未來的醫(yī)學(xué)研究開辟了新的道路。

圖2：(A) C. elegans是研究不同細(xì)胞類型生理過程的常用模型。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。Ambros 已經(jīng)表明 lin-4 似乎是 lin-14 的負(fù)調(diào)節(jié)因子。(C) Ambros 發(fā)現(xiàn) lin-4 基因編碼了一個(gè)microRNA，這種microRNA并不編碼蛋白質(zhì)。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，兩位科學(xué)家意識(shí)到 lin-4microRNA序列與 lin-14 mRNA 中的互補(bǔ)序列相匹配。?諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)，插畫 Mattias Karlén

Victor Ambros 在完成博士后研究后，在哈佛大學(xué)新成立的實(shí)驗(yàn)室中，對(duì)C. elegans的 lin-4 突變體進(jìn)行了深入分析。通過精確的基因定位，他成功克隆了該基因，并揭示了一個(gè)驚人的事實(shí)：lin-4 基因產(chǎn)生了一種異常短的RNA分子，這種分子并不編碼蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，表明這種microRNA實(shí)際上是抑制 lin-14 的關(guān)鍵因素。

與此同時(shí)，Gary Ruvkun 在馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室里，對(duì) lin-14 基因的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了研究。他發(fā)現(xiàn)，與當(dāng)時(shí)已知的基因調(diào)控方式不同，lin-4 并不抑制 lin-14 mRNA 的產(chǎn)生，而是在基因表達(dá)的后期階段，通過抑制蛋白質(zhì)的合成來實(shí)現(xiàn)調(diào)控。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了 lin-14 mRNA 中的一個(gè)關(guān)鍵片段，這一片段對(duì)它被 lin-4 抑制至關(guān)重要。

兩位科學(xué)家將他們的發(fā)現(xiàn)相互對(duì)照，最終得出了一個(gè)革命性的結(jié)論：lin-4 microRNA通過與其 mRNA 中的互補(bǔ)序列結(jié)合，關(guān)閉了 lin-14 基因，阻止了 lin-14 蛋白的合成。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原則，即由microRNA介導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制。這一成果于1993年在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表，引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注。

然而，這些初步的發(fā)現(xiàn)最初并未受到科學(xué)界的重視。盡管結(jié)果引人注目，但這種新穎的基因調(diào)控機(jī)制被認(rèn)為可能只是C. elegans的一個(gè)特例，與人類和其他復(fù)雜動(dòng)物的關(guān)系不大。直到2000年，Ruvkun 的研究小組發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)microRNA——由 let-7 基因編碼的microRNA，這一看法才發(fā)生了改變。與 lin-4 不同，let-7 基因在動(dòng)物界中高度保守，這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了科學(xué)界的巨大興趣，并在隨后的幾年中，鑒定出了數(shù)百種不同的microRNA。如今，我們知道人類體內(nèi)有超過一千個(gè)不同的microRNA基因，microRNA的基因調(diào)控在多細(xì)胞生物中普遍存在。

Ruvkun 成功克隆了 let-7，這是第二個(gè)編碼microRNA的基因，其在進(jìn)化過程中的保守性表明，microRNA調(diào)控在多細(xì)胞生物中具有普遍性。

此外，多個(gè)研究小組的實(shí)驗(yàn)揭示了microRNA的產(chǎn)生機(jī)制及其如何被運(yùn)送到調(diào)節(jié)的 mRNA 中的互補(bǔ)目標(biāo)序列。microRNA的結(jié)合可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的抑制或 mRNA 的降解。值得注意的是，一個(gè)microRNA可以調(diào)節(jié)多個(gè)不同基因的表達(dá)，而一個(gè)基因也可能受到多個(gè)microRNA的調(diào)控，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。

細(xì)胞機(jī)器不僅用于生產(chǎn)功能性microRNA，還用于生產(chǎn)其他小RNA分子，在植物和動(dòng)物中都是如此，例如作為保護(hù)植物免受病毒感染的一種手段。2006年諾貝爾獎(jiǎng)得主 Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 描述了RNA干擾現(xiàn)象，即通過向細(xì)胞中添加雙鏈RNA來使特定的 mRNA 分子失活。

這些發(fā)現(xiàn)不僅為我們提供了關(guān)于基因調(diào)控的新視角，也為未來的醫(yī)學(xué)研究和治療提供了新的可能性。

具有重要生理意義的microRNA

Ambros 和 Ruvkun 首次揭示的microRNA基因調(diào)控機(jī)制已經(jīng)運(yùn)行了數(shù)億年。這種機(jī)制使得越來越復(fù)雜的生物體得以進(jìn)化。我們從遺傳學(xué)研究中知道，沒有microRNA，細(xì)胞和組織就不會(huì)正常發(fā)育。microRNA的異常調(diào)控可能導(dǎo)致癌癥，并且在編碼microRNA的基因中發(fā)現(xiàn)的突變在人類中導(dǎo)致了諸如先天性聽力損失、眼和骨骼疾病等疾病。microRNA生產(chǎn)所需的一個(gè)蛋白質(zhì)的突變可以導(dǎo)致 DICER1 綜合征，這是一種罕見但嚴(yán)重的綜合征，與各種器官和組織的癌癥有關(guān)。

圖3：Ambros 和 Ruvkun 在小蠕蟲 C. elegans 中的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，它揭示了基因調(diào)控的一個(gè)新維度，對(duì)所有復(fù)雜生命形式至關(guān)重要。?諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)，插畫 Mattias Karlén

MicroRNA在基因調(diào)控、細(xì)胞分化和組織發(fā)育等方面扮演著不可或缺的角色，它們的異常調(diào)控也與多種疾病相關(guān)。雖然起初的研究結(jié)果在發(fā)表時(shí)并未受到科學(xué)界的重視，但后續(xù)的研究證明了這一發(fā)現(xiàn)的深遠(yuǎn)意義，從“微小”到“偉大”，陪跑多年，今天站在頒獎(jiǎng)臺(tái)上的他們實(shí)至名歸。

參考文獻(xiàn)

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5

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