顧正龍 | 復旦大學特聘教授 遺傳學家

什么是線粒體，它來自古細菌嗎？

線粒體是細胞的一個細胞器。線粒體比較特別，它是產(chǎn)生能量的一個重要節(jié)點，譬如用人來舉例，大部分的能量來源都是從線粒體的氧化磷酸化產(chǎn)生。當然，不同的組織可能比例不一樣，這是它的重要性。

除了產(chǎn)生能量，線粒體其實有很多其他方面的功能，比如各種代謝的場所、細胞死亡的調(diào)控中心，現(xiàn)在大家越來越關注它作為炎癥的起源，特別是線粒體里面東西“漏”出來之后，能夠引起好多天然免疫反應，尤其在衰老過程中，或者各種疾病之前都有炎癥。這個炎癥除了跟感染有關系，也有非感染炎癥，好多也是線粒體起源的，所以線粒體的重要性其實除了能量之外，還有很多其他的功能。

線粒體的起源，現(xiàn)在很公認的假說是大概在20-40億年前，那時候，地球上氧氣剛開始出現(xiàn)，氧氣對好多那時候的細菌都是有毒的，但有一種喜氧細菌可以利用氧。這個菌剛好碰巧鉆到另一種細菌里面，形成共生體，相當于它們可以一起用氧，讓能量產(chǎn)生機制變得非常高效。

這個事件非常重要，基本上我們看到的所有真核生物，包括動物、植物、真菌，都是這個事件的后代。它形成共生體之后，慢慢進化出各種真核生物，所以這個事件，除了生命起源，我覺得線粒體共生起源應該是在進化上第二重要的。

線粒體的結(jié)構和功能

線粒體是細胞的能量工廠，是非常精致的一種細胞器。

它有兩層膜，兩層膜內(nèi)膜上有嵴，包括內(nèi)膜、嵴，掛著一個復合體，就是傳遞電子的復合體，叫Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ復合體，然后它們互相結(jié)合在一起。你吃進去東西之后，產(chǎn)生NADH，它是一個電子共體。然后這個電子在復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ上慢慢移動，就像根電線一樣，但是它的電子傳遞比較慢，在傳遞過程當中，把新的質(zhì)子從內(nèi)膜泵到外邊，像小泵一樣泵到外邊。電子傳到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ復合體之后，在內(nèi)膜的內(nèi)外形成電位差，也就是新的質(zhì)子電位差，內(nèi)膜的外面比較高，里面比較低，新的質(zhì)子電位差就有了能量的驅(qū)動，把新質(zhì)子從線粒體復合體那邊放進來。在放的過程當中，轉(zhuǎn)動復合體，相當于小馬達轉(zhuǎn)一圈就形成三個ATP（三磷酸腺苷）。因為ATP是我們主要的能量供體，也就是能量貨幣。整個過程就相當于一個水力發(fā)電機一樣，ATP的生成過程像我們水力發(fā)電機一樣，把兩邊的水位差搞得特別大，水流下來之后，轉(zhuǎn)動馬達，于是就產(chǎn)生了電。

每次看到這個，我們都會覺得進化太精妙了，進化出這個機制來，產(chǎn)生我們生物需要的能量。

===

線粒體異常與哪些疾病密切相關？

線粒體異常與疾病的關聯(lián)其實挺多的。我們把它分成三類：一類叫線粒體疾病，就是剛生下的小孩有線粒體問題的，一大部分是線粒體DNA突變造成的。這個線粒體DNA與線粒體功能起源有點關系，就是它是唯一有自己DNA遺傳物質(zhì)的細胞器，因為線粒體DNA從媽媽那邊來的，壞的線粒體在媽媽那邊傳到下一代之后沒有清干凈，傳到下一代時就會引起小孩子的各種疾病，包括眼睛、耳朵、肌肉、神經(jīng)等，這種大概是1/2000到1/4000，所以每次我們說線粒體跟疾病的關系，好多人都覺得是線粒體疾病，但其實不是的。

除了線粒體疾病，其實很多其他的一些兒童疾病，包括我們的研究，譬如自閉癥或其他神經(jīng)發(fā)育的癥狀疾病，都與線粒體功能出問題相關，這是兒童疾病。然后另外一部分就是衰老和神經(jīng)退行性疾病，可能大家關注的比較多，但是我們有一個說法，就是線粒體出問題或者線粒體DNA的突變引起線粒體出問題之后，它能夠作為一個癌癥的起源，當然，這是個新的假說也有很多證據(jù)，也有很多新的工作需要去做。

線粒體作為能量的起源，除了能量之外，還有很多其他的功能，包括炎癥、表觀遺傳以及基因組不穩(wěn)定性等?？梢赃@樣說，各種疾病與線粒體的關系都是蠻緊密的。從醫(yī)學上說，要完全證明線粒體出問題是否是這個疾病的原因，這樣做很難。所以我剛才提到的神經(jīng)退行性疾病，其實各種疾病都是可以關聯(lián)上的。

另外一點，就是很難證明因果關系，但它最起碼給你一個可以干預的點。在疾病治療當中，是不是能夠提供些靶點給你做治療，這個其實對老百姓可能更重要，生了疾病之后怎么治療，這是一個非常重要的點。

線粒體異常與神經(jīng)退行性疾病

===

線粒體出問題之后，一個很重要的點就是最先受影響的通常是能量消耗特別大的部位，比如腦子或肌肉，還有心臟和腎臟等。這些部位雖然占我們體重的比例不高，但能量消耗卻很大。比如腦子僅占我們體重的2%左右，但消耗的能量卻達到20%左右，因此當線粒體出問題，能量供應不足時，很多癥狀就會從神經(jīng)退行性方面表現(xiàn)出來。

現(xiàn)在隨著老齡化問題的加劇，神經(jīng)退行性疾病越來越多，這是目前的現(xiàn)狀。整個醫(yī)學生物醫(yī)學領域也投入了大量資源去嘗試治療這類疾病，比如老年癡呆等。盡管已經(jīng)花費了幾千億美元來進行這類研究和治療，但以前關注的點，如淀粉樣沉積的去除、使用單抗或其他方法，效果并不特別理想。

那么，我們可以探討一下這個方向是否正確：很多時候神經(jīng)退行性疾病，包括AD（阿爾茨海默?。D（帕金森?。?、HD（亨廷頓病）等，它們在發(fā)病過程中，炎癥往往是一個重要環(huán)節(jié)，而在炎癥之前是否存在線粒體功能出問題的可能性，它們引發(fā)炎癥，再導致下游的蛋白沉積。

從這個角度出發(fā)，我們是否有可能通過保護線粒體或清除壞的線粒體來預防或治療神經(jīng)退行性疾病，這完全是一個值得研究的方向。據(jù)我所知，目前已經(jīng)有一些臨床或研究開始朝這個方向努力了。

因此，線粒體出問題才是很多疾病的根本。它一旦出問題，就會導致能量產(chǎn)生障礙或引發(fā)炎癥，進而引起下游的淀粉樣沉積等病理變化，這個通路在邏輯上是站得住腳的。

線粒體置換與“三親嬰兒”技術

“三親嬰兒”特別有意思。這個概念主要是針對線粒體疾病的。線粒體疾病，簡單來說，就是由于線粒體DNA突變導致的疾病。當媽媽患有線粒體疾病并生下小孩時，這個小孩也有可能患有線粒體疾病。有時媽媽雖然攜帶線粒體DNA突變，但自己可能并無癥狀，而生下的小孩卻可能出現(xiàn)癥狀。

為了解決這個問題，科學家提出了“三親嬰兒”的方法。具體操作是，在受精卵形成后，將卵細胞的細胞核取出，然后找一個線粒體沒有突變的健康女性卵細胞，將她的線粒體與該受精卵的細胞核融合在一起。這樣新生嬰兒的核基因組來自父母雙方，而線粒體基因組則來自另一個健康女性，因此被稱為“三親嬰兒”。

2015年左右，英國通過了相關法案允許進行此類操作，但由于倫理問題，該法案并未得到執(zhí)行。類似的情況也出現(xiàn)在基因編輯領域，兩者雖不完全一致，但都引發(fā)了廣泛的倫理爭議。

全球第一個“三親嬰兒”是在2016年在美國誕生的，盡管當時美國并未批準相關法案，幾位醫(yī)生還是前往墨西哥完成了這一操作。這表明，在技術上“三親嬰兒”的實現(xiàn)已經(jīng)相對成熟，很多操作與克隆技術有相似之處，但并非克隆。

在中國，“三親嬰兒”暫時無法實施，主要因為倫理問題尚未得到批準。很多人擔心這與基因編輯混淆，從而引發(fā)倫理上的擔憂。然而，對于一些有特定需求的家庭來說，比如母親攜帶線粒體DNA突變而無法生育健康孩子的情況，“三親嬰兒”可能是一個選擇。

最近，美國科學家在“三親嬰兒”技術方面取得了新的進展。他們發(fā)現(xiàn)，將高齡產(chǎn)婦的卵細胞經(jīng)過類似“三親嬰兒”的處理后，使用健康女性的線粒體DNA，可以顯著提高受精卵的成功率。這一發(fā)現(xiàn)為高齡產(chǎn)婦的生育問題提供了新的解決方案。目前，這項研究已經(jīng)在臨床上進行，但在中國仍無法實施。

此外，希臘也已經(jīng)開始進行類似的研究，針對高齡產(chǎn)婦的卵細胞進行“三親嬰兒”操作，并計劃進行更大規(guī)模的臨床試驗。

飲食、運動能否促進線粒體功能？

不光飲食和運動，睡眠和心理狀態(tài)也對健康有著重要影響。很神奇的是，這些都能影響線粒體的功能。我們與哥倫比亞大學合作的一項研究已經(jīng)發(fā)表，結(jié)果顯示，當人受到驚嚇時，血漿中游離的核基因組變化不大，但游離的線粒體DNA濃度卻會顯著增加，這會導致一系列的炎癥反應，因為炎癥反應與許多應激反應是相互關聯(lián)的。

同樣，睡眠、運動和飲食對身體功能的影響也非常大?，F(xiàn)在比較健康的生活方式，如輕斷食或激烈運動，都能激發(fā)身體的線粒體自噬功能。線粒體自噬能夠識別并清除受損的線粒體，從而減少它們的數(shù)量，讓健康的線粒體得以復制和增殖，從而提高線粒體的整體質(zhì)量。

這不禁讓我們想起以前外婆奶奶常說的“邁開腿，管住嘴”，這些其實都是好的生活方式，它們在身體層面都有相應的機制支持。當然，反過來講，線粒體功能的變化也會影響我們的睡眠和其他健康狀況，包括抑郁等情緒問題，所以這是一個相互影響的過程。

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學

審核：梁前進 北京師范大學生命科學學院 教授

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司