導(dǎo)讀

近日，2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、德國馬克斯-普朗克煤炭研究所所長Benjamin List課題組報(bào)道了一種強(qiáng)酸性與大位阻Br?nsted酸（strong and confined Br?nsted acid）催化雙（甲基烯丙基）硅烷的對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列對(duì)映體富集的含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物（silacycles），具有高度的對(duì)映選擇性（高達(dá)96.5:3.5 er）。NMR和ESI-MS研究表明，共價(jià)加合物的形成抑制了催化劑的周轉(zhuǎn)（turnover）。值得注意的是，乙酸作為添加劑會(huì)促進(jìn)這種加合物的斷裂，從而實(shí)現(xiàn)完全周轉(zhuǎn)。此外，通過實(shí)驗(yàn)研究和密度泛函理論（DFT）計(jì)算，進(jìn)一步闡明這一現(xiàn)象的起源和觀察到的對(duì)映選擇性。

（圖片來源：Nat. Commun.）

正文

有機(jī)硅烷是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于藥物化學(xué)、化學(xué)合成和材料科學(xué)等領(lǐng)域。硅與碳有幾個(gè)相似之處（如四面體幾何形狀和四價(jià)），但這兩種元素之間也有明顯的差異（如共價(jià)半徑、電負(fù)性和親脂性），使硅成為碳的有趣生物電子等排體。在各種有機(jī)硅化合物中，含有硅手性中心的硅烷顯示出有前景的生物活性。例如，Tomooka課題組研究表明，一種含有硅手性中心的硅雜環(huán)戊烷（silacyclopentane）差向異構(gòu)體與血清素受體顯示出顯著的結(jié)合，而另一種差向異構(gòu)物則沒有結(jié)合（Fig. 1a）。與含有碳手性分子的合成方法相比，制備含有硅手性中心的有機(jī)硅化合物的方法卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。在過去的幾十年里，對(duì)于合成含有硅手性中心的硅烷方法主要依賴于化學(xué)計(jì)量手性試劑或助劑。最近，化學(xué)家們還開發(fā)了一系列催化不對(duì)稱版本，但常需使用貴過渡金屬催化劑。最近，Benjamin List課題組（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10156; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 13200; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12761.）報(bào)道了一種強(qiáng)酸性和空間受限的大位阻的IDPi（imidodiphosphorimidate）催化合成含有硅手性中心的硅醚方法，涉及雙（甲基烯丙基）硅烷的去對(duì)稱化的過程（Fig. 1b）。2023年，Benjamin List課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4994.）開發(fā)了一種外消旋甲基烯丙基硅烷的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化（DYKAT）。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體系無2,6-二甲基苯酚時(shí)，會(huì)形成相應(yīng)的硅環(huán)，盡管產(chǎn)率和對(duì)映選擇性較差（Fig. 1b）。受此啟發(fā)，Benjamin List課題組報(bào)道了一種IDPi催化雙（甲基烯丙基）硅烷的對(duì)映選擇性陽離子環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物（Fig. 1c）。在本手稿的制備過程中，余金權(quán)課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217724.）報(bào)道了一種手性咪唑烷酮催化的siladials的分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)，合成了一系列含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物（Fig. 1d）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以雙（甲基烯丙基）硅烷1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以IDPi 6d（5 mol %）作為有機(jī)催化劑，乙酸（1.0 equiv）作為添加劑，在甲苯溶劑中-100 oC反應(yīng)7 d，可以70%的收率得到產(chǎn)物2a，er為95:5。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 2）。首先，含有各種烷基取代硅烷，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2g，收率為60-70%，er為91:9-95:5。其中，隨著烷基取代基的空間位阻增加，對(duì)映選擇性略有降低。其次，2-萘基取代的硅烷，也是合適的底物，可以72%的收率與95:5 er得到產(chǎn)物2h。芳基的不同位含有甲基取代的硅烷底物，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，但對(duì)映體選擇性差異較大，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2i-2k，收率為68-74%，er為63:37-96:4。芳基上含有對(duì)甲氧基和氟取代的硅烷，也具有反應(yīng)性，但觀察到對(duì)映選擇性略有降低，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2l（55%收率，91:9 er）和2m（60%收率，86.5:13.5 er）。值得注意的是，雙（甲基烯丙基）烯丙基硅烷和三（甲基烯丙基）硅烷也是反應(yīng)的可行底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2n（51%收率，96.5:3.5 er）和2o（52%收率，96.5:3.5 er）。環(huán)己基取代的硅烷，可以65%的收率與57.6:42.4 er得到產(chǎn)物2p。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 3）。首先，催化劑酸度對(duì)硅雜環(huán)穩(wěn)定性的研究結(jié)果表明，硅雜環(huán)在反應(yīng)條件下的穩(wěn)定性取決于IDPi催化劑的酸度（Fig. 3a）。其次，溫度對(duì)硅雜環(huán)穩(wěn)定性的研究結(jié)果表明，硅雜環(huán)穩(wěn)定性依賴于溫度（Fig. 3b）。此外，反應(yīng)性較低的雙（烯丙基）硅烷1q，未能有效的參與反應(yīng)（Fig. 3c）。

圖片

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了了解乙酸添加劑的作用，作者采用底物1a和催化劑6c進(jìn)行了31P NMR研究（Fig. 4）。基于31P NMR與ESI-MS的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，31P NMR中的新峰源于原位生成的共價(jià)加合物8。游離催化劑6c的磷信號(hào)明顯向低場偏移。隨后，向混合物中加入10當(dāng)量乙酸，導(dǎo)致游離催化劑6c完全再生，并生成硅基乙酸酯7。雖然該反應(yīng)降低了所需產(chǎn)物的總收率，但它使催化劑能夠周轉(zhuǎn)。

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基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Fig. 5a）。首先，烯烴的質(zhì)子化（TS1），可生成由β-硅基穩(wěn)定的碳陽離子和IDPi陰離子組成的離子對(duì)I。其次，離子對(duì)I經(jīng)陽離子-π環(huán)化（TS2），生成離子對(duì)II。離子對(duì)II通過內(nèi)離子對(duì)質(zhì)子轉(zhuǎn)移（TS3），生成含有硅手性中心的硅雜環(huán)2，并再生了游離催化劑6。同時(shí)，離子對(duì)II可以通過斷裂，生成共價(jià)加合物8，這對(duì)催化劑的周轉(zhuǎn)是有害的。然而，乙酸可將催化劑6從加合物8中釋放出來，使催化劑能夠周轉(zhuǎn)。為了進(jìn)一步了解詳細(xì)的反應(yīng)機(jī)理并研究觀察到的對(duì)映選擇性的來源，作者對(duì)底物1a和催化劑6d進(jìn)行了計(jì)算研究（Fig. 5b）。計(jì)算結(jié)果表明，通過TS3進(jìn)行去質(zhì)子化和通過TS4形成共價(jià)加合物是觀察到的高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵。同時(shí)，由于TS4中的空間位阻，導(dǎo)致于TS4與TS4'的穩(wěn)定性存在差異（Fig. 5c）。

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總結(jié)

Benjamin List課題組報(bào)道了一種強(qiáng)酸性與空間受限的大位阻Br?nsted酸催化雙（甲基烯丙基）硅烷的對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列含有硅手性中心的硅雜環(huán)化合物，具有高度的對(duì)映選擇性。機(jī)理研究表明，共價(jià)加合物的形成限制了催化劑的周轉(zhuǎn)。添加乙酸有助于催化劑從共價(jià)加合物中快速再生，從而實(shí)現(xiàn)周轉(zhuǎn)。計(jì)算研究表明，質(zhì)子化是對(duì)映選擇性步驟，隨后的對(duì)映富集（enantioenrichment）是實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵。