作為一個(gè)4000年前才“剛剛”滅絕的物種，猛犸象是如何從地球上消失的？這個(gè)問題一直吸引著科學(xué)家去探尋。在與大陸隔絕的弗蘭格爾島上，曾經(jīng)生活過最后的猛犸象種群，這里也因此成為研究者找尋答案的理想之地。

《細(xì)胞》雜志新近發(fā)表的一項(xiàng)研究，推翻了長(zhǎng)期以來人們認(rèn)為的，孤立的猛犸象種群在弗蘭格爾島最終是因?yàn)榻H繁殖和遺傳缺陷而滅絕的猜測(cè)。換句話說，近親繁殖而導(dǎo)致的遺傳問題，可能并不是導(dǎo)致它們滅絕的原因，它們的故事要比此前理解的更為復(fù)雜。

撰文 | 木木

在電影《冰河世紀(jì)》中，猛犸象曼尼（Manny）、地懶希德（Sid）和劍齒虎迪亞哥（Diego），這三個(gè)原本是天敵的動(dòng)物主角，在嚴(yán)酷的自然環(huán)境中為了生存而相互幫助，共同成長(zhǎng)。

其中，體型巨大的曼尼，沉默寡言、性格溫和，內(nèi)心深處隱藏著對(duì)失去家人的悲傷。在這個(gè)充滿了溫情和幽默的故事背后，也暗含了在那個(gè)遙遠(yuǎn)的冰河時(shí)期里，自然環(huán)境的巨大變化對(duì)一些物種命運(yùn)的深刻影響。

電影《冰河世紀(jì)》

實(shí)際上，長(zhǎng)毛猛犸象（Mammuthus primigenius）曾是最后一個(gè)冰河時(shí)期地球上最廣布的大型草食動(dòng)物之一。不過到了晚更新世末期（大約10000年前），它們便從地球大陸上的大部分地區(qū)消失了。只有一些孤立的種群，由于氣候變化導(dǎo)致的全球海平面上升而與大陸隔絕。其中最主要的一個(gè)種群，在今天東西伯利亞海與楚科奇海之間的一個(gè)島嶼——弗蘭格爾島（Wrangel Island）上，直到大約4000年前才最后滅絕。

放在整個(gè)地質(zhì)年代里，因?yàn)榈厍蚍秶鷥?nèi)的劇烈氣候變化，而導(dǎo)致某個(gè)物種的全球滅絕，似乎是一件很好理解的事情。但是為何已經(jīng)在弗蘭格爾島上幸存下來，并存活了將近6000年時(shí)間的長(zhǎng)毛猛犸象，最后還是沒能逃過滅絕的命運(yùn)？

我們不禁要問，在人類文明已經(jīng)開始孕育和發(fā)展的那段時(shí)期里，長(zhǎng)毛猛犸象在弗蘭格爾島上究竟遭遇了什么？

最后歲月里的故事

弗蘭格爾島與世隔絕的環(huán)境，使得我們能夠獲得保存良好的猛犸象遺骸，并提供了能夠研究這個(gè)小種群如何長(zhǎng)期存活又如何最終滅絕的機(jī)會(huì)。再加上近些年來基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，使得科學(xué)家們有可能更進(jìn)一步揭開這個(gè)孤立種群的生存和進(jìn)化故事。

今年6月，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一項(xiàng)由瑞典科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際團(tuán)隊(duì)的最新成果，通過比較50000年范圍內(nèi)，來自更廣泛大陸地區(qū)和孤立弗蘭格爾島猛犸象的基因組，揭開了西伯利亞長(zhǎng)毛猛犸象最后歲月里的詳細(xì)故事。這一新的發(fā)現(xiàn)，不僅挑戰(zhàn)了我們對(duì)這一孤立猛犸象群體及其小種群進(jìn)化的理解，而且對(duì)今天的瀕危物種保護(hù)工作具有重要意義。

具體而言，研究團(tuán)隊(duì)分析了21個(gè)西伯利亞長(zhǎng)毛猛犸象的基因組，其中包括13個(gè)新測(cè)序的樣本和8個(gè)多年前他們已發(fā)現(xiàn)并測(cè)序的樣本。這些樣本從時(shí)間跨度上，覆蓋了從晚更新世到全新世，包括猛犸象在弗蘭格爾島的與世隔絕期間；從空間跨度上，覆蓋了北半球大陸和弗蘭格爾島。其中，最古老的一個(gè)基因組樣本，來自大約52300年前死亡的一只雌性西伯利亞猛犸象；最“年輕”的樣本，則是來自弗蘭格爾島上的雄性猛犸象，它們均是在4000多年前死亡。

西伯利亞長(zhǎng)毛猛犸象的象牙殘骸

研究者們使用了先進(jìn)的古DNA測(cè)序技術(shù)，并通過一系列生物信息學(xué)分析方法，來評(píng)估這些樣本的基因組多樣性、近親繁殖、基因組范圍內(nèi)的雜合度、純合性同源區(qū)域（ROH）等指標(biāo)。

在此之前，人們更多地認(rèn)為是氣候突變導(dǎo)致了毛茸茸的猛犸象種群的大范圍滅絕。在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家們指出，猛犸象的確經(jīng)歷了一個(gè)“氣候動(dòng)蕩時(shí)期”，但這一過程可能早在約20000年前就開始了。即使是在大約14700年前到12900年前的氣候快速變暖時(shí)期，科學(xué)家們也沒有發(fā)現(xiàn)氣候變暖對(duì)猛犸象種群基因組有任何不良影響的證據(jù)。“在一個(gè)以溫度突變?yōu)樘卣鞯臅r(shí)期，氣候變化被認(rèn)為是導(dǎo)致物種在冰河時(shí)代末期多次滅絕的可能原因，但我們沒有觀察到猛犸象近親繁殖和全基因組雜合度的任何基因組變化。”研究人員表示。

不過研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在弗蘭格爾島孤立之后的長(zhǎng)毛猛犸象，它們的基因同源性比在海平面上升之前增加了4倍。基因同源性的增加，意味著個(gè)體的染色體更來自于一個(gè)相同或相近的祖先。也就是說，當(dāng)最后一批長(zhǎng)毛猛犸象在弗蘭格爾島上幸存并與外界隔絕之后，遺傳學(xué)上的不利影響才顯著出現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)通過基因組特征分析和模擬表明，在進(jìn)入弗蘭格爾島并“孤立”之后，長(zhǎng)毛猛犸象種群經(jīng)歷了一次嚴(yán)重的“瓶頸”事件。在最嚴(yán)峻的時(shí)候，弗蘭格爾島猛犸象的總種群數(shù)量少于10只。

但在經(jīng)歷了這個(gè)種族“生死存亡”的嚴(yán)峻關(guān)頭之后，神奇的事情發(fā)生了，猛犸象種群數(shù)量在隨后的20代里迅速恢復(fù)到了200-300只的水平，并在接下來的六千年中保持了種群大小、近親繁殖水平和遺傳多樣性的穩(wěn)定，直到4000年前徹底滅絕。

而且與最初“瓶頸”期的種群特征不同，隨時(shí)間推移的種群基因組特征表明，猛犸象群體之間的繁殖，由非常近的近親繁殖最終轉(zhuǎn)變?yōu)榱烁h(yuǎn)親緣關(guān)系的配對(duì)。這也與他們?cè)诨蚪M中發(fā)現(xiàn)的雜合性緩慢下降一致。

這一結(jié)論表明，弗蘭格爾島猛犸象在逆境中幸存下來之后，近親繁殖而導(dǎo)致的遺傳問題，可能并不是導(dǎo)致它們滅絕的原因，它們的故事要比此前理解的更為復(fù)雜。

弗蘭格爾島的面積大約為7608平方公里，足以為這些大型動(dòng)物提供足夠的生存空間和資源。

在被“孤立”后的6000年時(shí)間里，雖然它們?cè)馐芰艘蚪H繁殖而產(chǎn)生的種群數(shù)量抑制（由于近親繁殖及其導(dǎo)致的缺陷而增加的死亡率），但是，近親繁殖在某種程度上也加速了“有害”嚴(yán)重突變的清除。

也就是說，兩個(gè)攜帶了“有害”嚴(yán)重基因突變的個(gè)體，往往無法繁衍出后代，或者繁衍的后代在出生后更容易夭折。站在整個(gè)種群的角度，存活下來的后代，往往更不攜帶“有害”基因突變。所以，對(duì)于弗蘭格爾島猛犸象來說，近親繁殖似乎聽起來并不全是一件真正的壞事。

論文主要作者、古遺傳學(xué)家Marianne Dehasque表示，“清除有害遺傳突變”可能是一個(gè)漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程。而且弗蘭格爾島猛犸象種群的“清除有害遺傳突變”持續(xù)了6000多年的時(shí)間。

這也就意味著，長(zhǎng)毛猛犸象一邊遭受著近親繁殖的負(fù)面影響，一邊又隨著“有害”嚴(yán)重突變的清除保持著種群的穩(wěn)定延續(xù)，而這一過程，持續(xù)了數(shù)千年。這一發(fā)現(xiàn)也就推翻了長(zhǎng)期以來人們認(rèn)為的，孤立的猛犸象種群在弗蘭格爾島最終是因?yàn)榻H繁殖和遺傳缺陷而滅絕的猜測(cè)。

4000年前，突然發(fā)生了什么？

作為最后一個(gè)冰河時(shí)期最具魅力的物種之一，并在弗蘭格爾島上穩(wěn)定生存了6000年卻突然滅絕的物種，猛犸象一直被視為一個(gè)研究孤立小種群教科書式的絕佳模型。探究一個(gè)距離我們?nèi)绱酥男》N群，是如何在地球上最終滅絕的，不僅會(huì)增加我們對(duì)長(zhǎng)毛猛犸象歷史命運(yùn)的理解，也將為瀕危物種的保護(hù)提供新的遺傳學(xué)見解。當(dāng)然，這些只是意義，而人類的好奇，才是對(duì)猛犸象之謎孜孜不倦探索的動(dòng)力。

結(jié)合早期的研究，學(xué)界一直認(rèn)為多種遺傳過程會(huì)增加小種群的滅絕風(fēng)險(xiǎn)。首先，孤立小種群可能會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸積累有害遺傳突變，導(dǎo)致其適應(yīng)性降低，而這預(yù)計(jì)將導(dǎo)致種群規(guī)模進(jìn)一步縮??；其次，在小種群中通常觀察到的近親繁殖現(xiàn)象，與其負(fù)面的適應(yīng)性后果相關(guān)，因此也被認(rèn)為會(huì)增加滅絕風(fēng)險(xiǎn)；第三，基因組范圍內(nèi)雜合度的降低，也可能轉(zhuǎn)化為種群適應(yīng)潛力的損失，即限制了種群適應(yīng)環(huán)境變化或抵抗病原體的能力。

在這些假設(shè)下，可以推測(cè)出一個(gè)孤立小種群的基因組，會(huì)隨著時(shí)間的推移加速衰退。然而，這項(xiàng)新近發(fā)表在《細(xì)胞》上的論文，并沒有發(fā)現(xiàn)以上三個(gè)基因組層面參數(shù)在很長(zhǎng)時(shí)間范圍內(nèi)的任何重大變化?；谘芯拷Y(jié)果，甚至表明弗蘭格爾島長(zhǎng)毛猛犸象種群經(jīng)歷“瓶頸期”之后迅速恢復(fù)，并在隨后的6000年島嶼孤立期間保持穩(wěn)定。研究人員甚至發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)后的種群足夠大，足以讓這些猛犸象改變其繁殖行為，以避免在6000年的孤立期間與非常近親進(jìn)行繁衍，如最親近的一級(jí)或二級(jí)親屬。

研究發(fā)現(xiàn)的猛犸象種群數(shù)量和多樣性/近親繁殖變化

不過，研究人員的遺傳突變負(fù)荷分析表明，雖然猛犸象種群內(nèi)因近親繁殖而導(dǎo)致的“高度有害”突變一直被清除，但與此同時(shí)，“中度”或“輕度”有害突變的頻率卻不斷增加。也就是說在小種群中，逐漸積累的“高度有害”的遺傳突變雖然被清除了，但“輕度有害”的遺傳突變頻率卻隨著時(shí)間的推移而增加。

比如，研究人員在弗蘭格爾島長(zhǎng)毛猛犸象種群中，發(fā)現(xiàn)了其主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的多樣性與晚更新世的猛犸象相比下降了49.2%。MHC基因在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，這也就表明弗蘭格爾島上猛犸象可能更容易受到疾病的影響。而與晚更新世的猛犸象相比，全新世猛犸象的基因組范圍內(nèi)的雜合度下降了40%以上。正如前文所說，基因組范圍內(nèi)雜合度的降低，可能會(huì)限制種群適應(yīng)環(huán)境變化或抵抗病原體的能力。

盡管研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了弗蘭格爾島猛犸象種群存在著基因組指標(biāo)這樣或那樣的證據(jù)，但這似乎并沒有過度影響這個(gè)種群，以至猛犸象數(shù)量出現(xiàn)長(zhǎng)期負(fù)增長(zhǎng)率。比如，與已知的人類疾病比較表明，一些有害遺傳突變的清除過程，可能會(huì)破壞對(duì)不同感官發(fā)展重要的基因，如聽覺和視覺。然而，這并不太可能導(dǎo)致猛犸象的最終滅絕。同樣，那些輕度有害的遺傳突變雖然會(huì)隨著時(shí)間積累，也不會(huì)成為猛犸象最終滅絕的主要原因。

而且，最重要的一點(diǎn)是，研究數(shù)據(jù)表明4000年前弗蘭格爾島猛犸象的滅絕是迅速發(fā)生的。那猛犸象在弗蘭格爾島最終滅絕的背后原因究竟是什么？為什么持續(xù)了6000年的穩(wěn)定狀態(tài)，突然就不行了？

研究團(tuán)隊(duì)也提出了一些假設(shè)，并做了進(jìn)一步探究。如果弗蘭格爾島猛犸象種群的近親繁殖問題不足以導(dǎo)致其最終滅絕，那么真相又是什么呢？

有沒有可能是人類活動(dòng)的影響呢？畢竟在過去的幾個(gè)世紀(jì)里，人類活動(dòng)已經(jīng)造成了世界各地的許多物種都瀕臨滅絕。

雖然4000年前人類文明已經(jīng)遍布地球大陸的許多角落，但現(xiàn)有證據(jù)表明，弗蘭格爾島上最早的人類出現(xiàn)可以追溯到大約3600年前左右，幾乎是猛犸象從島上消失后的四個(gè)世紀(jì)之后（不過人類的確與猛犸象曾經(jīng)共存，并可能在晚更新世對(duì)大陸地區(qū)的猛犸象的消失有所貢獻(xiàn)，但目前沒有證據(jù)表明弗蘭格爾島上的猛犸象也是如此）。

因此，研究人員假設(shè)，可能是某種其它形式的突發(fā)事件，如疾病爆發(fā)或氣候、環(huán)境的戲劇性變化，并結(jié)合了猛犸象種群脆弱的適應(yīng)潛力，才導(dǎo)致了弗蘭格爾島猛犸象的最終滅絕。

當(dāng)然，研究人員也表示，基于分析數(shù)據(jù)不排除隨著時(shí)間跨度積累的中等影響遺傳突變，達(dá)到了一個(gè)臨界點(diǎn)，最終導(dǎo)致了猛犸象群體的不可持續(xù)?；蛘吒Ｊ氐卣f，生態(tài)和遺傳過程的共同作用，可能導(dǎo)致了猛犸象的滅絕。

而這項(xiàng)研究所提供的最新見解，對(duì)于當(dāng)前瀕危種群的保護(hù)工作具有重要的意義，也將對(duì)保護(hù)生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生更廣泛的影響。

有人要復(fù)活猛犸象？

有人研究猛犸象之死，也有人研究復(fù)活猛犸象。

看過電影《侏羅紀(jì)公園》，就更好理解為何以及如何復(fù)活猛犸象，況且我們已經(jīng)在西伯利亞凍土層中發(fā)掘到保存較為完好的猛犸象遺體，而且這是一個(gè)4000年前才“剛剛”滅絕的物種，因此復(fù)活猛犸象從生態(tài)角度或者道義層面，也比復(fù)活恐龍更容易接受一些。

說到支持和推動(dòng)復(fù)活猛犸象的主要代表人物，就不得不提美國(guó)基因工程學(xué)家喬治·丘奇（George Church）。

2008年，喬治·丘奇首次表達(dá)了要復(fù)活猛犸象的想法。由于猛犸象和亞洲象擁有99.6%的相同DNA，因此，喬治·丘奇團(tuán)隊(duì)復(fù)活猛犸象的大致思路是——首先從北極圈冷凍的猛犸象體內(nèi)獲取足夠的古猛犸象基因，然后將足夠的關(guān)鍵猛犸象基因植入、拼接到亞洲象基因組中，最終獲得能夠在亞洲象體內(nèi)發(fā)育的功能性胚胎，并使用非洲象和亞洲象作為潛在的代孕對(duì)象。如此一來，這個(gè)已滅絕不久的生物就可以重新回到我們的身邊。

2015年，喬治·丘奇和他的遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)使用CRISPR基因編輯工具將猛犸象基因復(fù)制到亞洲象的基因組中。同年，他的實(shí)驗(yàn)室將猛犸象基因成功整合到大象皮膚細(xì)胞的DNA中。

2021年，他與美國(guó)企業(yè)家Ben Lamm聯(lián)合成立了一家名為Colosal Biosciences的生物技術(shù)公司，并獲得1500萬美元的種子輪融資。他們宣布，公司的使命是通過基因編輯技術(shù)保護(hù)瀕臨滅絕的動(dòng)物，并利用這些動(dòng)物重塑北極生態(tài)系統(tǒng)以應(yīng)對(duì)氣候變化。并且正式提出，要在2028年孕育出猛犸象幼崽。

Ben Lamm和喬治·丘奇

2022年3月，Colossal Biosciences籌集了6000萬美元的A輪融資。2023年1月，Colossal Biosciences完成B輪融資，籌集1.5億美元，使公司估值超過10億美元。Colossal Biosciences還入選《時(shí)代》雜志2023年100家最具影響力公司名單。

今年3月，Colossal Biosciences宣布，他們已經(jīng)成功在實(shí)驗(yàn)室中將亞洲象的成熟皮膚細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），這可以說是實(shí)現(xiàn)復(fù)活猛犸象項(xiàng)目的一個(gè)重要里程碑。

復(fù)活猛犸象，乍看起來是一件特別科幻的事情，但現(xiàn)在看來，或許我們真的很快就會(huì)有機(jī)會(huì)“又見猛犸象”。

特 別 提 示

1. 進(jìn)入『返樸』微信公眾號(hào)底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關(guān)注公眾號(hào)，回復(fù)四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

版權(quán)說明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)，任何形式的媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載和摘編。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇阜禈恪刮⑿殴娞?hào)內(nèi)聯(lián)系后臺(tái)。