肥胖作為一種復(fù)雜的慢性疾病，導(dǎo)致了廣泛的健康問題。長(zhǎng)期以來，針對(duì)肥胖的治療手段有限。干預(yù)生活方式作為肥胖的基礎(chǔ)治療，被人們簡(jiǎn)單總結(jié)為“管住嘴、邁開腿”。可這“管住嘴”卻沒有那么容易實(shí)現(xiàn)。

藥物治療可在干預(yù)生活方式的基礎(chǔ)上幫助實(shí)現(xiàn)和維持體重減輕，并帶來更多的代謝及心血管獲益。近年來，胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動(dòng)劑類藥物在減重方面表現(xiàn)突出，Science 將 GLP-1 受體激動(dòng)劑類藥物評(píng)為 2023 年年度突破第一位。

但僅僅圍繞 GLP-1 進(jìn)行減肥藥物的開發(fā)和研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，無法實(shí)現(xiàn)人們“管住嘴”的愿望。

GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物

胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）激動(dòng)劑的研究與開發(fā)最初是為了治療糖尿病。藥物與胰島、胃腸道、大腦、腎臟等器官或系統(tǒng)的 GLP-1 受體結(jié)合后，增加葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素，延緩胃排空，降低食欲。越來越多的研究證據(jù)表明，GLP-1 受體激動(dòng)劑具有有效降低血糖，部分恢復(fù)胰島 β 細(xì)胞功能，降低體重，改善血脂譜及降低血壓等多種獲益。

為了最大限度地提高藥物治療的代謝獲益并減少副作用，GLP-1、GLP-1 與其他具有互補(bǔ)和/或協(xié)同作用的胃腸激素，如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素、YY 肽等的組合藥物作為肥胖治療藥物的開發(fā)和研究也正在進(jìn)行中。替爾泊肽（GLP-1/GIP 雙重受體激動(dòng)劑），peptide 20（一種 GIPR/GLP-1R/GCGR 三受體激動(dòng)劑）因多重藥理作用，較單受體激動(dòng)劑（如索馬魯肽）均表現(xiàn)出功效優(yōu)越性。雖然具有多重藥效，但以上藥物的開發(fā)與研究仍是以 GLP-1 類胃腸道激素為主。

讓大腦來“管住嘴”

大腦負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)每天攝入和消耗的熱量，但在肥胖患者中，這種平衡被破壞，導(dǎo)致體重增加。雖然 GLP-1 受體激動(dòng)劑類藥物具有抑制食欲的作用，但藥物治療的依從性等問題始終存在。

據(jù)報(bào)道，在 2021 年開始使用 GLP-1 受體激動(dòng)劑的人中約有三分之二在一年內(nèi)停止使用，而停藥后面臨的體重反彈、相應(yīng)的代謝獲益的消失等問題都證實(shí)了肥胖是一種慢性疾病。肥胖治療需要持續(xù)性，并有更多可供選擇的方案。

針對(duì)肥胖的病理生理機(jī)制，整合兩個(gè)或多個(gè)受體系統(tǒng)激動(dòng)或拮抗作用的多模式減肥藥物也正在出現(xiàn)，如 GLP-1 受體激動(dòng)劑與大腦中參與調(diào)節(jié)食欲的受體拮抗劑的聯(lián)合藥物。

GLP-1 受體激動(dòng)劑與 NMDA 受體拮抗劑偶聯(lián)（GLP-1-MK-801）

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）是一種谷氨酸激活的陽(yáng)離子通道，全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，谷氨酸能神經(jīng)傳遞和 NMDA 受體介導(dǎo)的突觸可塑性對(duì)維持體重穩(wěn)態(tài)有重要意義。

來自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種將 GLP-1 受體激動(dòng)作用與 NMDA 受體拮抗作用結(jié)合的分子（GLP-1-MK-801），在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了 GLP-1 激動(dòng)和 NMDA 拮抗的雙重作用，有效逆轉(zhuǎn)代謝疾病的肥胖、高血糖和血脂異常，相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)布在 Nature 上。

研究發(fā)現(xiàn)與劑量匹配的單藥治療（即單用 GLP-1 受體激動(dòng)劑及單用 MK-801）相比，GLP-1-MK-801 治療可有效降低體重，體重減輕與食物攝入量減少有關(guān)，有效實(shí)現(xiàn)“管住嘴”。

與 GLP-1 受體激動(dòng)劑單藥治療相比，與無活性 GLP-1 偶聯(lián)的 MK-801 治療并沒有產(chǎn)生額外的減肥效果，這表明小鼠體重減輕由下丘腦中 NMDA 受體拮抗作用和 GLP-1 受體激動(dòng)作用的協(xié)同藥理作用的引起。

不僅如此，GLP-1-MK-801 與 GLP-1 和 MK-801 聯(lián)合給藥相比，雖然對(duì)食物攝入量的影響相似，但 GLP-1-MK-801 表現(xiàn)出更好的減肥效果。這說明 GLP-1-MK-801 治療抵消了因攝入減少導(dǎo)致的適應(yīng)性能量消耗降低的影響，與 GLP-1-MK-801 治療相關(guān)的減重益處可能來自對(duì)能量穩(wěn)態(tài)和飲食行為的綜合影響。

為了評(píng)估偶聯(lián)物安全性，研究人員評(píng)估了肝臟、心血管系統(tǒng)等的關(guān)鍵標(biāo)志物，未發(fā)現(xiàn)不良影響，GLP-1-MK-801 治療的安全性良好。
雖然 GLP-1 受體激動(dòng)作用和 NMDA 受體拮抗作用協(xié)同糾正代謝紊亂的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明，但這種實(shí)現(xiàn)雙效“管住嘴”的減肥藥物可能比目前市場(chǎng)上的減肥藥物作用更有效、更持久。

肥胖治療的未來

肥胖是一種基于生理的慢性疾病，并不是簡(jiǎn)單的意志力的缺失。對(duì)于肥胖的病理生理機(jī)制、藥物或其他途徑治療方案的研究熱情使肥胖治療的未來充滿希望。協(xié)同多種激素作用、多模式的減肥療法，似乎更有效。

隨著對(duì)肥胖的生理學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，各種藥物、介入、手術(shù)等治療手段的不斷開發(fā)與優(yōu)化，更有效、更持久、更安全、更多樣的肥胖治療方案可能會(huì)出現(xiàn)。

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