癡呆是指慢性獲得性進(jìn)行性智能障礙綜合征，是一大類疾病的總稱，如阿爾茲海默癥、額顳葉癡呆、克雅病、路易體癡呆、血管性癡呆或腦外傷性癡呆等等。

癡呆從無癥狀到完全發(fā)病可能要經(jīng)歷許多年時(shí)間，臨床上以緩慢出現(xiàn)的智力減退為主要特征，并伴隨有不同程度的人格或性格的改變，如興趣降低，變得淡漠；社會功能受損，出現(xiàn)幼稚行為；情緒不穩(wěn)定，或焦慮或抑郁或暴躁等等。由于癡呆的成因復(fù)雜，神經(jīng)病變導(dǎo)致的癡呆更是尚未能發(fā)現(xiàn)病因，因此癡呆的特效藥遲遲未能問世，目前臨床上也只能以改善認(rèn)知和對癥治療為主，同時(shí)輔助以生活護(hù)理康復(fù)手段。

也因沒有對癥的藥物，如何正確判斷一個(gè)人未來是否會癡呆也就成為了一個(gè)十分重要的問題。得益于測序技術(shù)的發(fā)展，基于血液的生物標(biāo)志物可能可以作為一個(gè)比較好的早期篩查癡呆的工具。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授研究團(tuán)隊(duì)，以及復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院馮建峰教授/程煒研究員團(tuán)隊(duì)在 Nature aging 期刊上發(fā)表了題為 Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults 的研究論文。

研究團(tuán)利用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析和人工智能算法，發(fā)現(xiàn) GFAP、NEFL、GDF15 和 LTBP2 這 4 種血漿蛋白在不同類型的癡呆癥中都是與疾病最相關(guān)、風(fēng)險(xiǎn)最高的蛋白。基于這 4 種蛋白或有望提前 15 年預(yù)測癡呆的發(fā)生。

研究團(tuán)隊(duì)從英國生物銀行（UK Biobank）獲得了 52645 位成年人的血液樣本數(shù)據(jù)，其中有 1417 位成年人在采樣 14 年后被確診為癡呆，包含全因癡呆（All-cause dementia，ACD）、阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）。

在這些數(shù)據(jù)樣本中，研究團(tuán)隊(duì)總共比對了 1463 個(gè)血漿蛋白，初步發(fā)現(xiàn)（圖1，model 1）與 ACD 高度相關(guān)的血漿蛋白有 186 個(gè)，與 AD 高度相關(guān)的血漿蛋白有 16 個(gè)，以及與 VaD 高度相關(guān)的血漿蛋白有 139 個(gè)。研究團(tuán)隊(duì)考慮到蛋白間的相互作用和協(xié)同效應(yīng)等，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)（圖1，model 2），GFAP、NEFL、LTBP2 和 GDF15 在三種癡呆癥都具有顯著相關(guān)性。

圖1 血漿蛋白與癡呆癥的相關(guān)性分析

這些風(fēng)險(xiǎn)蛋白的發(fā)現(xiàn)為研究團(tuán)隊(duì)提供了預(yù)測癡呆癥發(fā)病概率的工具，如研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血漿中 GFAP 含量更多的成年人罹患阿爾茲海默癥的概率比 GFAP 含量在基準(zhǔn)線的成年人高了 2.91 倍（圖2）。

GFAP 蛋白主要表達(dá)在大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，是為其提供結(jié)構(gòu)支持的一類蛋白，在過往的研究中通常被作為星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，也有越多越多的研究認(rèn)為其可以作為阿爾茲海默癥的生物標(biāo)志物。

圖2 GFAP 蛋白對臨床阿爾茲海默癥確診的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些風(fēng)險(xiǎn)蛋白早在癡呆癥確診前 15 年就已經(jīng)表現(xiàn)出了高于正常值的現(xiàn)象。尤其是在阿爾茲海默癥的預(yù)測上，GFAP、GDF15 和 NEFL 表現(xiàn)出了與正常值的顯著差異（圖3）。這也意味著，通過這幾種蛋白，可以提早十余年預(yù)測癡呆癥的發(fā)作，從而能夠?qū)崿F(xiàn)對癡呆癥的提早篩查和干預(yù)，幫助減輕甚至預(yù)防患者的癥狀。

圖3 血漿 GFAP 蛋白含量在阿爾茲海默癥確診前隨時(shí)間變化的軌跡。紅線：AD 確診組；藍(lán)線：正常對照組

總的來說，研究團(tuán)隊(duì)展示了 GFAP、NEFL 和 GDF15 提前十余年預(yù)測癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的潛力，并著重強(qiáng)調(diào)了 GFAP 的重要性。GFAP 的好處是它對于早期癡呆癥的診斷具有極強(qiáng)的特異性，多個(gè)研究均報(bào)道了其在血漿中上升的現(xiàn)象，并且對于非癡呆類的其它神經(jīng)退行性疾病 GFAP 在血漿中的水平一直維持在正常值左右。壞處是 GFAP 無法區(qū)分阿爾茲海默癥和非阿爾茲海默癥癡呆。

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地使用了數(shù)據(jù)驅(qū)動（data-driven）的蛋白組學(xué)策略分析，結(jié)合迄今為止最大的研究隊(duì)列和長達(dá) 14 年的跟蹤數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了預(yù)測癡呆癥的重要血漿蛋白生物標(biāo)志物。研究團(tuán)隊(duì)不但有力地支持了 GFAP、NEFL 和 GDF15 在預(yù)測癡呆癥上的重要性，也發(fā)掘了一個(gè)新的生物標(biāo)志物 -LTBP2。這對篩查癡呆癥高風(fēng)險(xiǎn)人群和早期干預(yù)具有重要意義。

據(jù)了解，部分體檢醫(yī)療機(jī)構(gòu)已與研究團(tuán)隊(duì)取得聯(lián)系，探討將相關(guān)檢測加入體檢項(xiàng)目的可能性，如果一切順利，有望半年后即可應(yīng)用到臨床檢測中，用以篩查癡呆癥高危人群。

下一步，團(tuán)隊(duì)將圍繞我國的阿爾茨海默病等失智癥的風(fēng)險(xiǎn)人群隊(duì)列開展數(shù)據(jù)采集和交叉驗(yàn)證，針對我國人群隊(duì)列的基線水平對相關(guān)數(shù)據(jù)作出矯正，開發(fā)出最適合我國人群隊(duì)列的阿爾茨海默病等癡呆癥預(yù)測數(shù)據(jù)模型。

參考文獻(xiàn)：

[1] Guo Y, You J, Zhang Y, Liu WS, Huang YY, Zhang YR, Zhang W, Dong Q, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging. 2024 Feb;4(2):247-260. doi: 10.1038/s43587-023-00565-0. Epub 2024 Feb 12. PMID: 38347190.