病毒，這個(gè)曾經(jīng)讓人類避之唯恐不及的微生物，如今卻華麗轉(zhuǎn)身，成為抗擊癌癥的新武器。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，溶瘤病毒以其獨(dú)特的“以毒攻毒”策略，為癌癥治療帶來了新的希望。

癌癥：基因突變與免疫逃逸的惡果

癌癥的本質(zhì)是正常細(xì)胞的基因突變和免疫功能的衰退。隨著年歲的增長，特別是55歲之后，人體的免疫功能開始逐漸下降，癌癥的發(fā)病率也隨之急劇上升。因此，強(qiáng)化免疫功能，防止免疫逃逸，成為了抗癌的新理念。

腫瘤免疫治療：諾獎(jiǎng)的突破

在這一理念的指導(dǎo)下，腫瘤的免疫治療取得了劃時(shí)代的突破。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)者，以表彰他們激活患者免疫系統(tǒng)內(nèi)在能力對抗腫瘤細(xì)胞的卓越貢獻(xiàn)。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體瘤中的有效率僅為20%左右，且腫瘤免疫治療的另一種有效方法：CAR-T細(xì)胞療法主要針對血液腫瘤，對實(shí)體瘤效果不好。這時(shí)，與溶瘤病毒的聯(lián)合使用，為提高這些療法的有效率提供了可能性。

溶瘤病毒：抗癌新策略

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）是一類經(jīng)過基因改造的病毒，它們能夠選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解死亡，對正常細(xì)胞沒有殺傷作用。這一過程中，溶瘤病毒不僅直接殺傷腫瘤，還能激活免疫系統(tǒng)，吸引免疫細(xì)胞聚集至腫瘤部位，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力。

溶瘤病毒是如何清除腫瘤細(xì)胞的呢？1.直接破壞：病毒的“特洛伊木馬” 溶瘤病毒能夠精準(zhǔn)地找到腫瘤細(xì)胞，就像特洛伊木馬一樣，潛入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。它們在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞破裂，直接消滅腫瘤。2.激活免疫系統(tǒng)：喚醒身體的“守衛(wèi)者” 當(dāng)腫瘤細(xì)胞被溶瘤病毒破壞后，它們釋放出特定的信號——腫瘤抗原。這些抗原就像是警報(bào)，喚醒并活化患者身體的免疫系統(tǒng)，激活T細(xì)胞、 NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，對腫瘤發(fā)起全面的攻擊。3.阻斷供血：切斷腫瘤的“糧道” 某些溶瘤病毒還能感染為腫瘤提供營養(yǎng)的血管，切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞因缺乏必需的養(yǎng)分而“餓死”。4.基因治療：攜帶“戰(zhàn)斗增強(qiáng)劑” 溶瘤病毒還可以作為載體，攜帶能夠增強(qiáng)抗腫瘤效果的外源基因。這些基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，進(jìn)一步提升對病毒的殺傷能力。

**溶瘤病毒的****“變身”**之路

溶瘤病毒的發(fā)展歷程充滿曲折。從20世紀(jì)初的初步嘗試到1991年基因改造的概念提出，再到2003年首款藥物上市，截止2004年，已有六款溶瘤病毒藥物成功上市。例如，2005年在中國上市的基因改造5型腺病毒H101，通過敲除E1B基因，提高了對腫瘤細(xì)胞的選擇性，用于治療頭頸部腫瘤；2015年，美國FDA批準(zhǔn)了治療惡性黑色素瘤的T-VEC，這是一種基因工程改造的單純皰疹病毒，它通過去除免疫逃逸相關(guān)基因，增強(qiáng)了病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制能力，并加入粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，加強(qiáng)了免疫治療效果；2021年，日本批準(zhǔn)了G47Δ，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。G47Δ基于第三代單純皰疹病毒(HSV-1)，通過敲除病毒復(fù)制與逃逸的相關(guān)基因提高了選擇性，并通過插入lacZ基因監(jiān)測病毒分布，確保治療安全性。盡管G47Δ成本較高（1針8萬人民幣，需用6針），但它顯著提升了患者的生存率，1年生存率高達(dá)92.3%，是傳統(tǒng)方法的近6倍，為惡性膠質(zhì)瘤患者帶來了新的希望。

圖1 溶瘤病毒的發(fā)展歷程

溶瘤病毒研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

目前，全球有多種溶瘤病毒處于臨床研究階段，包括腺病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒、呼腸孤病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒等。全球這些研究中，50% 處于I/II期臨床試驗(yàn)，我國開展的III期臨床試驗(yàn)占11%。溶瘤病毒藥物給藥途徑主要是瘤內(nèi)注射和靜脈注射，還有肝動(dòng)脈給藥、腹腔給藥等。瘤內(nèi)注射定向性好，但限制了其在血液腫瘤和全身轉(zhuǎn)移腫瘤中的應(yīng)用。靜脈注射可到達(dá)全身各處，但病毒可能在到達(dá)腫瘤細(xì)胞前就被免疫系統(tǒng)清除。為了解決這一問題，科學(xué)家們開發(fā)了多種運(yùn)輸系統(tǒng)，如活細(xì)胞、納米顆粒和水凝膠，以保護(hù)病毒在運(yùn)輸過程中不被免疫系統(tǒng)清除，提高藥效。目前的研究熱點(diǎn)是溶瘤病毒與傳統(tǒng)療法放療、化療合用，與免疫療法合用。大量的數(shù)據(jù)證明聯(lián)用溶瘤病毒后有效率和療效明顯提高。盡管溶瘤病毒療法面臨提高病毒遞送效率、克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用和耐藥性等挑戰(zhàn)，但它所展現(xiàn)的巨大治療潛力令人充滿期待。

圖2 溶瘤病毒臨床合用治療策略

ShalhoutSZ, Miller DM, Emerick KS, Kaufman HL. Therapy with oncolytic viruses: progressand challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Mar;20(3):160-177.PMID: 36631681.

結(jié)語

溶瘤病毒，這個(gè)曾經(jīng)的“敵人”，如今已成為我們抗擊癌癥的“盟友”。它們的獨(dú)有戰(zhàn)術(shù)和強(qiáng)大潛力給我們帶來了戰(zhàn)勝癌癥的新希望。未來，溶瘤病毒有望成為治療癌癥的強(qiáng)有力武器，為人類健康事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。

作者 | 張典（西安醫(yī)學(xué)院 教授）