河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科 王榮琦

人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS），簡(jiǎn)稱人工肝，是暫時(shí)替代肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng)，其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過(guò)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或作為肝移植前的橋接。人工肝分為非生物型、生物型和混合型3種。目前非生物型人工肝在臨床廣泛使用并被證明是行之有效的體外肝臟支持方法。本文用人工肝代指非生物型人工肝，介紹其介入時(shí)機(jī)與模式選擇，以期為臨床提供參考。

如何選擇人工肝的介入時(shí)機(jī)

肝衰竭是指由病毒、藥物、酗酒等多種因素引起的肝細(xì)胞大塊、亞大塊壞死或嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病情兇險(xiǎn)，病死率高。目前治療方案包括病因?qū)W治療、內(nèi)科綜合治療、人工肝個(gè)體化治療及肝移植和干細(xì)胞移植治療等，但因內(nèi)科藥物治療效果不佳，肝移植受供體短缺限制，人工肝成為肝衰竭治療中越來(lái)越重要的一環(huán)。

“三重打擊”學(xué)說(shuō)是目前公認(rèn)的肝衰竭主要發(fā)病機(jī)制，即：在肝衰竭的上升期初期，機(jī)體承受的打擊以免疫損傷加缺血缺氧性損傷為主；在肝衰竭的上升期中后期，內(nèi)毒素血癥開始參與對(duì)機(jī)體的沉重打擊；在肝衰竭的平臺(tái)期中后期及恢復(fù)期早期，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，主要承受來(lái)自內(nèi)毒素血癥的壓力。肝衰竭的發(fā)生發(fā)展是連續(xù)演變的過(guò)程，各臨床分期的時(shí)間長(zhǎng)短不一，如干預(yù)及時(shí)有效，疾病可進(jìn)入相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期，甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。《2016年非生物型人工肝治療肝衰竭指南》及《2018年肝衰竭診治指南》均指出早期診斷、早期治療是提高肝衰竭救治率的關(guān)鍵。肝衰竭一旦確診，應(yīng)立即進(jìn)行病情評(píng)估，在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，及早進(jìn)行人工肝治療。例如：在肝衰竭上升期，有肝衰竭傾向時(shí)即介入人工肝治療能起到最佳療效；在肝衰竭平臺(tái)期的第1～2周，如無(wú)感染情況也應(yīng)開始人工肝治療；在肝衰竭恢復(fù)期，如黃疸消退不理想，在排除感染、梗阻性黃疸的情況下盡早行人工肝治療，可以避免病程超過(guò)3個(gè)月；當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，亦應(yīng)盡早開始人工肝治療，避免出現(xiàn)不可逆的改變；有肝硬化、乙肝病毒再激活、抗病毒停藥反跳等時(shí)，也是盡早介入人工肝治療的時(shí)機(jī)。

如何選擇人工肝的應(yīng)用模式

人工肝的模式可分為單純模式和復(fù)合模式，單純模式包括血液置換（plasma exchange，PE）、血液灌流、血液透析、血液濾過(guò)等；復(fù)合模式有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular absorbent recirculating system，MARS）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）、雙重濾過(guò)血漿置換、血漿濾過(guò)透析（plasma diafiltration，PDF）、成分血漿分離吸附系統(tǒng)等。多年臨床經(jīng)驗(yàn)表明，根據(jù)免疫狀態(tài)及患者的情況進(jìn)行個(gè)體化多模式聯(lián)合應(yīng)用，可提高人工肝治療效果、減少治療的不良反應(yīng)，并且隨著人工肝新模式的不斷涌現(xiàn)，其臨床療效也得到了顯著改善。

1.凝血功能障礙：對(duì)于凝血功能障礙者，PE治療更具有針對(duì)性，可有效補(bǔ)充凝血因子、白蛋白等物質(zhì)，改善肝衰竭患者凝血狀態(tài)，但PE對(duì)毒素清除存在量效關(guān)系，可能存在失衡綜合征、有感染及過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。凝血酶原活動(dòng)度（PTA）<25%是PE絕對(duì)指征，有出血并發(fā)癥的患者治療后PTA應(yīng)>40%，無(wú)出血傾向的患者治療后PTA應(yīng)>30%。全量PE的置換量推薦為1～1.3個(gè)血漿量，循環(huán)血漿量可用以下公式估算：血漿量=患者體重（kg）×70×[（1.0－血細(xì)胞比容）×0.91]。

2.高膽紅素血癥：高膽紅素血癥可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、繼發(fā)性膽汁性肝硬化、腎功能不全、免疫功能失調(diào)等多系統(tǒng)損害。人工肝治療高膽紅素血癥應(yīng)盡量在膽汁淤積前進(jìn)行，若總膽紅素>300μmol/L或>200μmol/L超過(guò)1周即應(yīng)考慮人工肝介入。肝衰竭平臺(tái)期是降低膽紅素最有效的時(shí)機(jī)，平臺(tái)期早期以炎癥水腫為主，建議采用PE或PDF，平臺(tái)期后期以膽汁淤積及內(nèi)毒素血癥為主，建議模式為特異性膽紅素吸附、DPMAS或DPMAS+PE。

特異性膽紅素吸附模式可特異性吸附如膽汁酸、膽紅素，對(duì)氨、硫醇、r-氨基丁酸等吸附差，主要應(yīng)用于重型肝炎、淤膽型肝炎的退黃，有感染、過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)小、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。DPMAS是由膽紅素吸附聯(lián)合樹脂吸附構(gòu)成的新型人工肝模式，全面清除中大分子毒素及蛋白結(jié)合類毒素、不改變滲透壓，血漿處理量大，但有一定程度的凝血因子和蛋白損耗。PE主要補(bǔ)充凝血因子，保證治療的安全性，DPMAS+PE將兩種治療方式完美結(jié)合起來(lái)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，能顯著提高臨床療效。

3.肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）：HE是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。肝衰竭合并HE時(shí)，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，可針對(duì)HE采用一些可改善HE的人工肝模式：DPMAS、樹脂血漿灌流等滲清除HE相關(guān)毒素；連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）既可清除HE相關(guān)毒素，又可脫水減輕腦水腫，急性肝衰竭有腦水腫風(fēng)險(xiǎn)患者均應(yīng)使用CRRT，其無(wú)論是意識(shí)清醒率還是最終生存率均優(yōu)于血液透析/血液灌流和PE，若HE病情嚴(yán)重，治療劑量應(yīng)相應(yīng)增加；DPMAS+持續(xù)性靜脈血液濾過(guò)（continuous veno venous hemofiltration，CVVH）、血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)、MARS等復(fù)合模式可用于降低患者顱內(nèi)壓。另外，值得注意的是，HE不推薦血液透析，因其可導(dǎo)致滲透性失衡綜合征，誘發(fā)或加重腦水腫；2期以上HE不推薦單獨(dú)大量PE，因新鮮冰凍血漿中含有的枸椽酸偏堿性，且膠體滲透壓一般低于患者血漿膠體滲透壓，故PE可能會(huì)加重HE，已有明顯HE的患者建議選擇其他模式或選擇PE聯(lián)合其他模式。

4.肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）：HRS是發(fā)生在重癥肝病如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭和酒精性肝炎患者中以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。2005年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)指出HRS需要透析支持時(shí)，推薦使用連續(xù)的而不是間歇的方式。2010年歐洲肝病學(xué)會(huì)提到，MARS和The Prometheus system對(duì)Ⅰ型HRS可能有益，但療效尚未明確。2011年急性疾病質(zhì)量倡議中指出CRRT在合并急性腎衰竭的HRS處理中可能有益，可用于具有可逆成分或等候肝移植的Ⅰ型HRS。因此，HRS可選用血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)、PDF、DPMAS+CVVH/血液透析濾過(guò)（hemodiafiltration，HDF）等模式。

血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)是目前應(yīng)用最廣的模式，也是目前較高效的模式，在連續(xù)兩次血漿置換治療中，穿插持續(xù)性血液濾過(guò)治療，能有效清除毒素，抑制膽紅素反跳，維持水電解質(zhì)穩(wěn)定，用于肝衰竭合并多器官功能不全、HRS、HE、電解質(zhì)紊亂等，缺點(diǎn)是需要充足血漿。PDF是用血漿分離器同時(shí)進(jìn)行血漿置換、血液透析和濾過(guò)的一種新技術(shù)，透析濾過(guò)的過(guò)程中丟失的部分血漿成分由后稀釋液（血漿）補(bǔ)充。連續(xù)進(jìn)行PE+HDF通常需要治療6～8 h或更長(zhǎng)時(shí)間，但與PE相比需要的血漿量減少。DPMAS+CVVH/HDF兩種治療方式結(jié)合起來(lái)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，全面清除患者血液中的毒物、致病因子以及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，進(jìn)而達(dá)到內(nèi)環(huán)境的平衡。

- 小結(jié) -

目前，人工肝治療正成為重癥肝病/肝衰竭治療中越來(lái)越重要的一環(huán)，適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)給予適當(dāng)?shù)哪Ｊ街委熓翘岣忒熜У闹匾Ｕ?。人工肝不同治療模式具有不同的?yōu)勢(shì)與不足，解毒、支持代謝等功能各有側(cè)重，因此，非生物型人工肝治療肝衰竭采取個(gè)體化治療策略是必然要求。