導(dǎo)讀

肥胖不僅是一場(chǎng)私人斗爭(zhēng)，也是一場(chǎng)公共衛(wèi)生危機(jī)。

近幾年出現(xiàn)了一種胰高血糖素樣肽-1，也就是我們常說(shuō)的GLP-1藥物。它除了能高效減肥降低血糖，還能夠減少中風(fēng)、心衰等。2023年，《科學(xué)》（Science）《自然》（Nature）雜志都將其羅列為“年度突破”或是“重要發(fā)現(xiàn)”，接下來(lái)我們就解鎖GLP-1為何如此神奇。

我們今天訪談的嘉賓是河北省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)郭藝芳老師。郭教授是心血管疾病方面的資深專家，兼任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常委等職務(wù)。他對(duì)科普也非常熱心，平時(shí)會(huì)撰寫大量的有關(guān)心血管方面的文章。

郭藝芳（河北省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)）| 嘉賓

葉水送 | 采訪

肥胖是一種疾病嗎？

問(wèn)：肥胖被視為人類的一大公共健康危機(jī)。目前我國(guó)超重或者肥胖水平，大約35%的人超重，14%左右的人肥胖。您覺(jué)得肥胖本身是一種疾病嗎？

郭藝芳：肥胖本身便是一種疾病。實(shí)際上，在幾十年前世界衛(wèi)生組織就已經(jīng)明確把肥胖歸類為慢性代謝性疾病。雖說(shuō)沒(méi)有什么爭(zhēng)議，但是很多人并沒(méi)有意識(shí)到肥胖是一種病，只把肥胖歸類為體型不美觀。所以需要我們大家從思想上去重視這個(gè)問(wèn)題。

問(wèn)：以我國(guó)為例，是什么原因?qū)е略絹?lái)越多人肥胖？

郭藝芳：肥胖屬于一種生活方式疾病。之所以現(xiàn)在肥胖或者超重的人越來(lái)越多，最主要原因是不健康生活方式的流行趨勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)重。特別是熱量攝入越來(lái)越多，吃東西很精、很細(xì)，熱量占比就很高。

再者就是運(yùn)動(dòng)減少。攝入的熱量多，消耗的熱量少，多余的熱量就以脂肪的形式儲(chǔ)存在身體內(nèi)。這便導(dǎo)致了肥胖的發(fā)生。

肥胖帶來(lái)的危害

問(wèn)：您能介紹一下，肥胖它會(huì)帶來(lái)哪些危害？它與糖尿病之間有哪些關(guān)聯(lián)？

郭藝芳：肥胖的危害非常多，它包括兩大類：一類是直接的危害，一類是間接危害。

我們平常把肥胖看成是“多種疾病的溫床”，也叫“共同土壤”。在一塊“有毒的土壤”上長(zhǎng)出了很多棵“毒草”，比如說(shuō)高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸、脂肪肝等一系列代謝疾病，以及在這些危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，所發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化性氣管疾病，特別是冠心病、心梗和腦梗，這是它最常見(jiàn)的、最直接的危害。

另外，肥胖還更容易引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤甚至不孕不育等很多不良的后果。肥胖的危害是非常大的。

問(wèn)：糖尿病對(duì)人體有什么危害？

郭藝芳：對(duì)身體的危害主要有四大方面。

第一類，急性的代謝紊亂，比如說(shuō)糖尿病的酮癥、高滲性昏迷等等。像這種情況，現(xiàn)在越來(lái)越少見(jiàn)了，因?yàn)槟壳搬t(yī)學(xué)上有很多控制血糖的手段，如降糖藥，一般來(lái)說(shuō)，血糖很難升高到特別嚴(yán)重的程度，所以說(shuō)，急性代謝紊亂比較少見(jiàn)了。

第二類，微血管并發(fā)癥，所謂微血管并發(fā)癥主要指的是糖尿病腎病，甚至包括腎衰，糖尿病眼病，眼底病變、失明。

第三類，也是致死、致殘的最主要的原因：大血管并發(fā)癥。所謂大血管并發(fā)癥，主要指的是冠心病、心梗、腦梗這些疾病。70%以上的糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥，所以說(shuō)這應(yīng)該成為防控糖尿病的重點(diǎn)內(nèi)容。

第四類，其他的損害，比如糖尿病的神經(jīng)病變、糖尿病足等損害。

在這四大類危害中，最主要的就是大血管并發(fā)癥。

糖尿病的治療有哪些挑戰(zhàn)

問(wèn)：目前在治療糖尿病上，都有哪些挑戰(zhàn)和困難？

郭藝芳：挑戰(zhàn)和困難有很多。對(duì)于2型糖尿病人來(lái)說(shuō)，雖然有一少部分病人通過(guò)強(qiáng)化生活方式干預(yù)，使它逆轉(zhuǎn)或者緩解，但是絕大多數(shù)糖尿病病人需要終身用藥治療。實(shí)際上，現(xiàn)在降糖藥的品種很多，比如傳統(tǒng)的藥物有胰島素、二甲雙胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮等藥物。

在過(guò)去幾十年的研究過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)這些藥物雖然能夠有效地控制血糖，也能夠減少急性高血糖事件、減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但是并不能減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

這形成了一個(gè)很“尷尬”的局面。因?yàn)楦哐强梢砸鹦哪X血管疾病，可以導(dǎo)致這些嚴(yán)重后果甚至死亡，但是降下糖了以后并不能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

一直到2015年，一項(xiàng)新藥研究出結(jié)果了——SGLT-2抑制劑。2016年，又有了今天我們討論的GLP-1受體激動(dòng)劑。這兩類新藥上市以后，給我們帶來(lái)一個(gè)全新的思路，也把糖尿病的治療帶入了一個(gè)全新的階段。

既能治病，又能減肥的新藥GLP-1

問(wèn)：GLP-1藥物出現(xiàn)之后，給治療糖尿病帶來(lái)一些非常大的突破。這兩年GLP-1藥物非常的火熱，就連馬斯克也用過(guò)，效果似乎非常不錯(cuò)?！犊茖W(xué)》雜志也將其評(píng)為“年度科學(xué)突破之首”。它不僅有效降低血糖，同時(shí)還能夠減輕體重、改善心血管。您能科普一下什么是GLP-1藥物嗎？

郭藝芳：這幾年，在臨床上使用GLP-1的機(jī)會(huì)越來(lái)越多。常見(jiàn)的品種有司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽以及一類相近的新藥叫GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽。

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1不僅有很強(qiáng)的降糖作用，還能夠降低心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還具有顯著的減重作用。

使用GLP-1藥物前后對(duì)比

最近一段時(shí)間的研究發(fā)現(xiàn)，除了治療糖尿病以外，GLP-1藥物對(duì)于沒(méi)有糖尿病的肥胖病人來(lái)說(shuō)，同樣能夠降低不良心梗事件發(fā)生。目前，市面上已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用的減肥藥物有好幾種，但是還沒(méi)有一種減肥藥在減輕體重的同時(shí)，能夠減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。

肥胖的危害是什么？肥胖最大的危害是引起糖尿病、高血壓、高血脂。更嚴(yán)重的危害是增加心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。但是在此之前，無(wú)論哪一類機(jī)制的減重藥物都沒(méi)有被證實(shí)，減重以后能夠降低心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

而GLP-1藥物上市以后，特別是司美格魯肽、利拉魯肽這兩類藥物，既能夠顯著地減輕體重，又能夠降低肥胖患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。所以說(shuō)，這個(gè)藥是具有劃時(shí)代意義的一種藥。

問(wèn)：有人認(rèn)為GLP-1在肥胖和代謝綜合征的治療中很有應(yīng)用前景，您能否科普一下它是怎樣在人體中發(fā)生作用的，背后的機(jī)理是什么？

郭藝芳：GLP-1的降糖作用機(jī)制是很明確的，就是增加胰島素分泌。

它可以通過(guò)葡萄糖依賴性的機(jī)制來(lái)增加胰島素分泌。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，患者血糖高的時(shí)候，藥物促進(jìn)胰島素分泌的作用就強(qiáng)，血糖低的時(shí)候，對(duì)胰島素分泌的影響就很小。

胰島素是體內(nèi)唯一一種降低血糖的激素。GLP-1藥物就是通過(guò)增加胰島素釋放來(lái)發(fā)揮降糖作用。

當(dāng)然，除了這個(gè)機(jī)制以外，GLP-1藥物的第二個(gè)機(jī)制是能夠抑制胰高糖素的分泌。胰高糖素會(huì)升高血糖，它能增加降糖的激素、能夠減少升高血糖的激素的分泌，達(dá)到降糖的目的。

第三個(gè)機(jī)制是抑制食欲、延緩胃的排空。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是讓人不想吃飯，特別是對(duì)飯量大、特別能吃的人來(lái)說(shuō)。GLP-1藥物能夠降低吃飯的欲望，減少飲食的攝入，這也是它發(fā)揮降糖作用的一個(gè)重要機(jī)制。

在降糖方面GLP-1藥物機(jī)制很明確。但是，在保護(hù)心腦血管方面的機(jī)制，目前專家們還在研究探討，這方面還沒(méi)有完全的闡明。

GLP-1藥物的副作用

問(wèn)：GLP-1藥物之所以如此神奇，就在于它不僅能減肥、還能夠改善心血管疾病。這類藥物有沒(méi)有一些副作用？

郭藝芳：副作用肯定有的。有句老話叫“是藥三分毒”，只要是能夠治療疾病的藥物，那就有存在不良反應(yīng)或副作用的可能。GLP-1藥物的整體安全性很好，但是副作用也是存在的。最常見(jiàn)的就是胃腸道不適。像剛才我提到的，這類藥物會(huì)延緩胃的排空、抑制食欲，所以用藥以后很多人不太想吃飯。這既是它發(fā)揮降糖作用的一種機(jī)制，同時(shí)也是它的副作用。

2023年9月，美國(guó)FDA更新了司美格魯肽的綜述，指出這種藥物可能會(huì)增加腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。

但是我認(rèn)為，這是瑕不掩瑜的，不會(huì)影響到GLP-1藥物的良好臨床表現(xiàn)。

問(wèn)：一個(gè)延申問(wèn)題，GLP-1藥物目前的價(jià)格相對(duì)來(lái)說(shuō)是比較貴的，另外在名人效應(yīng)作用下引起一些青年群體的濫用，是不是也會(huì)帶來(lái)一些不必要的影響？

郭藝芳：的確，現(xiàn)在過(guò)度使用的情況比較普遍，并且還有很多不規(guī)范的地方。比如說(shuō)在我們國(guó)家，司美格魯肽批準(zhǔn)使用的地方就是降糖，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)用于減重。并且，司美格魯肽的降糖劑量和減重劑量是不一樣的。但是很多沒(méi)有糖尿病的人，只是因?yàn)榕?、因?yàn)闇p重而打針。

嚴(yán)格來(lái)講，這是“超適應(yīng)癥、超說(shuō)明書(shū)用藥”（超出食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、超出批準(zhǔn)的使用人群），是不合規(guī)的，但這種情況確實(shí)普遍存在。

用藥的時(shí)候，大家對(duì)于便利藥一些使用中的注意事項(xiàng)關(guān)注度又不夠。比如剛才我提到的胃輕癱、胃麻痹、腸梗阻、胰腺炎等問(wèn)題。很多病人是不知道存在這些副作用的，也不知道出現(xiàn)了相關(guān)癥狀要及時(shí)就診、治療，這里是存在潛在的隱患的。

這類藥物雖然是好藥，但是一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下，按照說(shuō)明書(shū)來(lái)使用，這樣才能用最小的不良反應(yīng)代價(jià)獲取最大的臨床的益處。

GLP-1藥物未來(lái)能否得諾獎(jiǎng)

問(wèn)：目前，短效GLP-1受體激動(dòng)劑和長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑均有上市，GLP-1藥物改善了全球數(shù)十億患者的肥胖或者心血管疾病。您覺(jué)得GLP-1藥物未來(lái)有沒(méi)有可能會(huì)贏得諾獎(jiǎng)？

郭藝芳：這種可能性是存在的，因?yàn)檫@類藥物是具有劃時(shí)代意義的藥物。

之所以說(shuō)具有劃時(shí)代意義，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面。第一，它終結(jié)了降糖不能減少大血管并發(fā)癥的歷史。

以前，臨床上用胰島素、二甲雙胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮等藥物，雖然能夠降低血糖水平，但并沒(méi)有減少心腦血管失氧的發(fā)生。但是自從SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑上市以后，在治療方面可以做到降低血糖的同時(shí)減少心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這是第一個(gè)具有劃時(shí)代意義的地方。

第二個(gè)是減重。減重的藥有很多種，但是在減重的同時(shí)能夠減少心血管并發(fā)癥的藥物，到目前為止只有GLP-1這一類藥物，甚至說(shuō)只有司美格魯肽這一種藥物是在大型臨床研究中被證實(shí)的。這類藥物能夠在減重同時(shí)，減少心梗、腦梗等嚴(yán)重事件的發(fā)生，因此這些劃時(shí)代的藥物未來(lái)有可能獲得諾獎(jiǎng)。

2021年，在醫(yī)藥界有一個(gè)獎(jiǎng)叫Gairdner獎(jiǎng)，這個(gè)獎(jiǎng)被一些學(xué)者認(rèn)為是“醫(yī)學(xué)界的諾獎(jiǎng)”，而司美格魯肽和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽都獲得了該獎(jiǎng)。這本身體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)界對(duì)GLP-1藥物的重視程度。

從這個(gè)角度看，我認(rèn)為在GLP-1上市前的漫長(zhǎng)的探討研究過(guò)程中，做出重要貢獻(xiàn)的專家學(xué)者可能會(huì)被推薦授予諾貝爾獎(jiǎng)。這是我們很值得期待的一個(gè)問(wèn)題。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

團(tuán)隊(duì)/作者：深究科學(xué)

審核：唐芹 中華醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)普及部主任 研究員

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司