抑郁癥，一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響著數(shù)百萬(wàn)人的生活質(zhì)量和健康。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，抑郁癥是全球領(lǐng)先的致殘?jiān)蛑?，影響了全世界超過(guò)2.64億人。這一數(shù)字凸顯了抑郁癥作為一種嚴(yán)重心理健康狀況的普遍性和嚴(yán)重性。

面對(duì)抑郁癥，人類(lèi)應(yīng)該如何構(gòu)筑防御之墻呢？

抑郁癥（圖片來(lái)源：veer圖庫(kù)）

Part.1

抑郁癥遠(yuǎn)不是心情不好那么簡(jiǎn)單

抑郁癥，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類(lèi)型。它的主要癥狀包括持續(xù)的悲傷、興趣或快樂(lè)感喪失、能量降低、睡眠障礙、食欲變化、自我價(jià)值感下降、集中注意力困難以及自殺思維或行為。

遠(yuǎn)不止心情不好，抑郁癥是一種需要治療的疾病。

抑郁癥對(duì)個(gè)體的影響深遠(yuǎn)，不僅限于心理健康領(lǐng)域。它也與多種身體健康問(wèn)題相關(guān)聯(lián)，如心臟病和糖尿病。此外，抑郁癥對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大影響，包括工作能力下降、醫(yī)療資源的增加需求以及與疾病相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

為消除這些負(fù)面影響，科學(xué)家們不斷探索治療抑郁癥的方法。

Part.2

“心病”需要“心藥”醫(yī)

抑郁癥的成因是多方面的，包括遺傳、生物化學(xué)變化、環(huán)境因素和心理社會(huì)因素的交互作用。正因心理疾病的特殊性，抑郁癥的治療方法也較為多樣，通常包括藥物治療、心理治療或兩者的結(jié)合。

抑郁癥的治療（圖片來(lái)源：veer圖庫(kù)）

抗抑郁藥是治療中最常見(jiàn)的一種方法，包括多種類(lèi)型的藥物，如選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）等。這些藥物通過(guò)調(diào)節(jié)大腦中特定化學(xué)物質(zhì)的水平來(lái)緩解抑郁癥狀。藥物通常需要幾周時(shí)間才能開(kāi)始發(fā)揮作用，而且可能需要調(diào)整劑量或更換藥物才能找到最有效的治療方案。

2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）準(zhǔn)首個(gè)速效抗抑郁藥S-氯胺酮 （Spravato）上市，臨床上單次用藥1—4小時(shí)即可產(chǎn)生抗抑郁療效，相比傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，氯胺酮見(jiàn)效快，在數(shù)小時(shí)內(nèi)就能顯著改善患者抑郁癥狀，僅一劑亞麻醉劑量用藥就能對(duì)抑郁癥狀產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)兩周的效應(yīng)。

氯胺酮的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：wikimedia）

快速抗抑郁藥物的開(kāi)發(fā)對(duì)于改善抑郁癥患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。對(duì)于那些嚴(yán)重抑郁癥患者，尤其是有自殺風(fēng)險(xiǎn)的患者，快速起效的治療方法可以及時(shí)提供幫助，減少患者的痛苦和自殺風(fēng)險(xiǎn)。此外，快速抗抑郁藥物的出現(xiàn)也可能改變目前的治療模式，為患者提供更多的選擇和希望。

但這種藥物并非沒(méi)有害處。FDA曾在2019年指出，S-氯胺酮可能會(huì)損害注意力、判斷力、思維、反應(yīng)速度和運(yùn)動(dòng)技能。臨床試驗(yàn)中，患者最常見(jiàn)副作用包括精神分裂、惡心、血壓升高等。

FDA在2022年2月發(fā)布的一份警告文件中提到，因?yàn)槎喾N用藥潛在風(fēng)險(xiǎn)，S-氯胺酮在配藥和給藥方面受到嚴(yán)格控制。比如，患者必須在官方認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用該藥物，且醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥后，必須對(duì)患者進(jìn)行至少兩個(gè)小時(shí)的監(jiān)測(cè)，直至患者安全離開(kāi)。

氯胺酮用于治療抑郁癥是精神疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要進(jìn)展 ，但同時(shí)更凸顯了臨床對(duì)快速起效抗抑郁藥物的迫切需求，以及快速抗抑郁藥物研發(fā)的嚴(yán)峻現(xiàn)狀。

有沒(méi)有比氯胺酮更好的藥物呢？

Part.3

治療抑郁癥的新藥物

浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的靶標(biāo)是大腦外側(cè)韁核谷氨酸受體。研究指出，抑郁狀態(tài)下小鼠外側(cè)韁核的興奮性異常增加及簇狀放電現(xiàn)象與谷氨酸受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流增加有關(guān)。此外，這種興奮性增加與離子穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)，特別是細(xì)胞上的鉀離子通道4.1（Kir4.1）活性的增加導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外鉀離子濃度差異加大，觸發(fā)谷氨酸受體開(kāi)放，最終導(dǎo)致快感缺失和抑郁癥狀的產(chǎn)生。

基于此，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所科研人員于2024年2月份發(fā)現(xiàn)，阻斷Kir4.1鉀通道能夠產(chǎn)生快速抗抑郁反應(yīng)，是抑郁癥治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展。這項(xiàng)研究不僅展示了一種與傳統(tǒng)抗抑郁藥物不同的治療機(jī)制，而且提供了一種可能的新治療方法，對(duì)于那些對(duì)現(xiàn)有治療方法反應(yīng)不佳的患者來(lái)說(shuō)，這或許是一束代表希望的光芒。

小分子Lys05通過(guò)抑制Kir4.1鉀通道展現(xiàn)快速抗抑郁活性

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]）

Kir4.1鉀通道的發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的治療提供了新的方向。通過(guò)阻斷這一通道，可以在短時(shí)間內(nèi)顯著逆轉(zhuǎn)動(dòng)物模型中的抑郁表型，這一效果與S-氯胺酮相媲美，但可能具有更好的安全性。

這意味著，未來(lái)的抑郁癥治療可能不僅能夠更快速地緩解癥狀，還能減少潛在的副作用和依賴性問(wèn)題。

當(dāng)然，盡管Kir4.1鉀通道的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)令人興奮的進(jìn)步，但在這種治療方法能夠應(yīng)用于人類(lèi)之前，還需要進(jìn)行更多的研究和臨床試驗(yàn)。這包括評(píng)估其在人類(lèi)中的安全性和有效性，以及確定最佳的給藥方式和劑量。此外，研究人員還需要探索這種治療方法是否適用于所有類(lèi)型的抑郁癥患者，以及它如何與現(xiàn)有的治療方法相結(jié)合。

總之，Kir4.1鉀通道的發(fā)現(xiàn)為抑郁癥治療開(kāi)辟了新的道路，為那些在傳統(tǒng)治療方法下仍然掙扎的患者帶來(lái)了新的希望。隨著未來(lái)研究的深入，我們有理由期待，更多的抑郁癥患者能夠找到適合自己的治療方法，重獲快樂(lè)。

參考文獻(xiàn)：

1.Yang, Y., Cui, Y., Sang, K. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317–322 (2018).

2.Cui, Y., Yang, Y., Ni, Z. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323–327 (2018).

3.Zhou, X., Zhao, C., Xu, H. et al. Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses. Nat Chem Biol (2024). doi: 10.1038/s41589-024-01555-y.

作者：詹麗（中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）

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