南京大學(xué)青年科研團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)研究獲江蘇首批“攀登項(xiàng)目”立項(xiàng)

如何有效地提升臨床中藥物研發(fā)、器官移植及修復(fù)的成功率？以南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所所長(zhǎng)李顏領(lǐng)銜的青年科研團(tuán)隊(duì)，給出了他們的解決方案：在實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)植入人類“類器官”，在人工環(huán)境中模擬還原最貼近人類生理特征的動(dòng)態(tài)環(huán)境。最近，這項(xiàng)“基于人源化小鼠的類器官模型構(gòu)建”科研項(xiàng)目獲得了我省支持青年科學(xué)家首批“攀登”專項(xiàng)項(xiàng)目的立項(xiàng)。

在現(xiàn)實(shí)生活里，老鼠這種嚙齒動(dòng)物因?yàn)橥涤统悦?、傳播疾病而落到了“過(guò)街老鼠人人喊打”的境地。事實(shí)上，在醫(yī)療健康領(lǐng)域，鼠類為人類作出了巨大貢獻(xiàn)。在這個(gè)賦能醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高效研發(fā)和臨床手術(shù)有效治療的科研項(xiàng)目中，小鼠就是功不可沒(méi)的核心“功臣”。

實(shí)驗(yàn)小鼠功不可沒(méi)

實(shí)驗(yàn)小鼠來(lái)源于寵物小鼠，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期選擇培育，目前已成為研究最清楚、最深入且應(yīng)用最為廣泛的嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。個(gè)體小、易飼養(yǎng)、遺傳和微生物控制方便、繁殖周期短與繁殖力強(qiáng)等獨(dú)有特點(diǎn)，使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

早在20世紀(jì)40年代，小鼠就作為研究對(duì)象被引入到我國(guó)的實(shí)驗(yàn)室中。實(shí)驗(yàn)小鼠的應(yīng)用領(lǐng)域非常廣泛，在與人類健康相關(guān)產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)中，大部分都會(huì)使用小鼠來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。

小鼠對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大貢獻(xiàn)，首先就是藥物研發(fā)?！八幬锸欠裼行?，對(duì)人體是否有毒性，是否安全，都需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)小鼠來(lái)進(jìn)行藥物篩選性試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)及安全性評(píng)價(jià)。除了藥品，還有食品、保健品、化妝品，以及一些用于人體的生物材料，都會(huì)使用小鼠來(lái)進(jìn)行安全性的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)?！崩铑伣榻B。

從醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域的應(yīng)用方向來(lái)劃分，實(shí)驗(yàn)小鼠的應(yīng)用主要涉及腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、病原體所致疾病、放射學(xué)、老年病及身體各系統(tǒng)的疾病研究?！耙阅[瘤學(xué)研究為例，某些品系的小鼠自發(fā)性腫瘤與人體腫瘤在腫瘤發(fā)生學(xué)上原理十分相近，所以常選用這些自發(fā)性腫瘤模型小鼠進(jìn)行抗癌藥物的篩選?！崩铑佌f(shuō)，在腫瘤學(xué)研究中，還有一類常用的移植腫瘤模型--這是一種“通過(guò)接種人類腫瘤細(xì)胞”而具有免疫缺陷的小鼠，它們能幫助科學(xué)家們進(jìn)行臨床前的抗腫瘤藥物篩選。

同時(shí)，面對(duì)那些對(duì)人類生命健康造成巨大威脅的高發(fā)疾病，如癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默病等，科學(xué)家們已制備出了針對(duì)上述各種疾病的專有小鼠模型，為攻克疾病和助力生物醫(yī)學(xué)研究作出了重大貢獻(xiàn)，例如依托南大模式所成立的遺傳工程小鼠資源庫(kù)，通過(guò)在小鼠上表達(dá)新冠病毒的人蛋白受體，從而高度還原了新冠病毒感染的臨床癥狀，助力我國(guó)新冠疫苗和相關(guān)藥物的研發(fā)。

在小鼠體內(nèi)構(gòu)建“類器官”

生物醫(yī)學(xué)研究離不開(kāi)實(shí)驗(yàn)小鼠。但目前的一個(gè)行業(yè)現(xiàn)狀是，越來(lái)越多的新藥或是在小鼠身上找不到靶點(diǎn)，或是歷經(jīng)萬(wàn)難走到臨床階段卻呈現(xiàn)出和小鼠完全不同的反應(yīng)結(jié)果。對(duì)此，李顏介紹，主要原因在于小鼠在進(jìn)化上已經(jīng)與人類分道揚(yáng)鑣了約9000萬(wàn)年，同時(shí)現(xiàn)代藥物研發(fā)已進(jìn)入到生物大分子時(shí)代，原有的小鼠模型無(wú)法滿足更精準(zhǔn)的科研和臨床需求。

“如果能在實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)注入人的基因、細(xì)胞、組織或器官、免疫系統(tǒng)或微生物，培養(yǎng)出一種‘人源化小鼠’，就能解決藥物靶點(diǎn)的‘人鼠不兼容’問(wèn)題，毒副作用和藥效在臨床階段之前就能被科研人員發(fā)現(xiàn)，并做出相應(yīng)改進(jìn)”，李顏解釋：“人源化小鼠模型可以大大提高新藥研發(fā)的速度、降低研發(fā)成本。這雖然聽(tīng)上去很簡(jiǎn)單,但在科研上有所突破卻要花費(fèi)大功夫?！?/p>

據(jù)悉，人源化小鼠模型是近年來(lái)發(fā)展迅速的類人鼠嵌合動(dòng)物模型，其主要特點(diǎn)是通過(guò)向重度免疫缺陷小鼠品系植入人源造血干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)3個(gè)月在鼠體內(nèi)發(fā)育出人的免疫系統(tǒng)。這種免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型不僅能夠模擬人體生理穩(wěn)態(tài)下的免疫系統(tǒng)發(fā)育，也被廣泛應(yīng)用于抗感染與腫瘤的免疫機(jī)制及藥物開(kāi)發(fā)相關(guān)研究。

系統(tǒng)優(yōu)化人源化小鼠模型，是李顏團(tuán)隊(duì)近十年來(lái)的主要工作。具體來(lái)說(shuō)，就是使該模型穩(wěn)定地重建包括人T、B、單核、粒細(xì)胞在內(nèi)的多種人源免疫細(xì)胞亞群，并可在組織微環(huán)境中分化為器官特異性駐留免疫細(xì)胞。

為何只有把類器官和人源化小鼠結(jié)合起來(lái)，才能在人工環(huán)境中模擬還原出最貼近人類生理特征的動(dòng)態(tài)生態(tài)環(huán)境呢？李顏解釋，類器官其實(shí)就是“一團(tuán)細(xì)胞”，它雖然能夠在一定程度上模仿出組織器官的功能，卻無(wú)法有效地模擬出一個(gè)真實(shí)、完整的生命體的生理活動(dòng)，比如動(dòng)態(tài)的代謝、免疫與神經(jīng)等活動(dòng)。

基于此，在李顏團(tuán)隊(duì)的研究中，他們把人源化小鼠模型當(dāng)作了一種還原生命活動(dòng)的“動(dòng)態(tài)試驗(yàn)田”，將肝、肺、胰腺、胸腺與腸道等類器官移植到免疫系統(tǒng)人源化小鼠的脾臟內(nèi)，使類器官在體內(nèi)生理環(huán)境下進(jìn)一步發(fā)育成熟，構(gòu)建兼具功能性免疫系統(tǒng)和血管網(wǎng)絡(luò)的新型復(fù)雜類器官模型。能為臨床上深入了解人體生理與疾病機(jī)制，以及高效提升藥物篩選與評(píng)價(jià)提供出更接近生命真實(shí)狀態(tài)的模型基礎(chǔ)，能極大彌合現(xiàn)有研究模型與真實(shí)組織器官間存在的差距。

“我們團(tuán)隊(duì)所做的創(chuàng)新之處就在于，突破了復(fù)雜類器官中免疫系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)缺失的難題，并首次描繪了生物體內(nèi)類器官?gòu)?fù)雜的細(xì)胞互作圖譜。”李顏表示，這樣的一種“動(dòng)態(tài)圖譜”對(duì)生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)科研和醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)有著重大的研究與轉(zhuǎn)化價(jià)值，它瞄準(zhǔn)的是真實(shí)且具體的臨床迫切需求。