第一例和第二例接受豬心臟移植手術(shù)的患者都在術(shù)后不久就逝世了，這是一個(gè)讓人沮喪的消息。但必須看到，豬心臟移植是一種高度試驗(yàn)性質(zhì)的手術(shù)，兩位患者在沒(méi)有其他更好醫(yī)療方案的前提下，勇敢地選擇了這項(xiàng)前沿探索性手術(shù)，也用自己的案例，為拯救終末期心臟病患者的征程增添了火種。

撰文 | 郭曉強(qiáng)

10月30日，58歲的福賽特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世，他是人類(lèi)第二例接受豬心臟移植手術(shù)的患者。

此前，他是一名心臟病晚期患者，出現(xiàn)心力衰竭癥狀后住院，因伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，不適合接受傳統(tǒng)的心臟移植手術(shù)。因此，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心在9月20日，對(duì)其進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因豬心臟的移植手術(shù)。術(shù)后第一個(gè)月，這顆移植心臟在福賽特體內(nèi)功能正常，但近日出現(xiàn)排斥跡象，直至悲劇發(fā)生。

去年1月，全球首例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)同樣由馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成，患者術(shù)后存活了大約兩個(gè)月。

兩例手術(shù)的最終結(jié)果都不好，那么將豬心移植給人類(lèi)，是救命還是冒險(xiǎn)？這項(xiàng)手術(shù)還面臨哪些難題？它會(huì)是人類(lèi)心臟移植的最終解決方案嗎？

來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

同種心臟移植，面臨棘手的瓶頸

讓我們從器官移植技術(shù)的發(fā)軔說(shuō)起。

器官移植的科學(xué)邏輯簡(jiǎn)單明了。如果將人體類(lèi)比為一輛汽車(chē)，當(dāng)發(fā)生零件損壞時(shí)，根本的解決之道就是替換，而解決器官受損的方法則是移植。

人類(lèi)更換患病或受損身體器官的想法由來(lái)已久，并有眾多先驅(qū)進(jìn)行了大膽的嘗試。公元前600年，人們就設(shè)想使用自體皮瓣替換缺失的鼻子，16世紀(jì)整形外科醫(yī)生實(shí)現(xiàn)了這一想法。皮膚移植則是另一個(gè)成功事例。

然而，早期成功移植主要在體表，體內(nèi)器官移植雖有一些成功報(bào)道，但真假難辨，考慮到受當(dāng)時(shí)技術(shù)所限，一些所謂“成功”的報(bào)道大多存疑，夸大成分居多。

19世紀(jì)末，隨著麻醉、無(wú)菌術(shù)、輸血等技術(shù)的出現(xiàn)，外科發(fā)展進(jìn)入快車(chē)道，顯微外科的發(fā)展進(jìn)一步為器官移植掃清了操作障礙，因此真正意義上的器官移植研究正式開(kāi)啟。但遺憾的是，應(yīng)用方面遲遲未曾取得突破。

1954年12月23日，人類(lèi)歷史上第一例腎移植手術(shù)由默里 (Joseph Edward Murray) 成功完成，供體和受體為同卵雙胞胎兄弟。接受移植的弟弟術(shù)后存活8年，最終死于心力衰竭而非腎功能問(wèn)題。這次成功使眾多研究人員重拾信心，再次看到勝利曙光。后來(lái)，隨著對(duì)免疫排斥機(jī)制的理解和認(rèn)識(shí)，以及免疫抑制劑的使用，使得器官移植效果愈加理想，包括腎臟、肺、肝和心臟等在內(nèi)的多種器官先后移植成功。默里也因此分享了1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

其他器官移植上的成功案例，激勵(lì)了先行者在心臟上動(dòng)刀的雄心。

眾所周知，心臟是人體最重要的器官之一，其功能異常對(duì)健康有極大影響。心力衰竭就是一種常見(jiàn)心臟病，由于心臟功能受損而無(wú)法將血液有效泵送到全身。2022年，心力衰竭患者約有6400萬(wàn)例。對(duì)大多數(shù)患者而言，可以通過(guò)藥物進(jìn)行有效控制，但仍有5%-10%會(huì)進(jìn)展到終末期，此時(shí)唯一的治療方案就是心臟移植。

南非心臟外科醫(yī)生巴納德（Christiaan Barnard）就是那個(gè)創(chuàng)造紀(jì)錄的人。他在1967年12月3日，為一名54歲男性瓦什坎斯基（Louis Washkansky）實(shí)施了人類(lèi)第一次同種心臟移植。捐贈(zèng)者是一位因交通事故致腦死亡的年輕女性達(dá)沃爾 (Denise Darvall)，整個(gè)手術(shù)持續(xù)了5個(gè)小時(shí)。術(shù)后，瓦什坎斯基蘇醒并幸運(yùn)地存活下來(lái)，遺憾的是，他18天后死于肺炎。

但這依然是一次影響深遠(yuǎn)的成功，它為眾多臨床醫(yī)生帶來(lái)巨大的信心，也推動(dòng)該領(lǐng)域快速發(fā)展。1968年1月2日，巴納德完成第二次心臟同種移植手術(shù)，患者術(shù)后存活19個(gè)月。1967年12月至1974年11月間，巴納德共實(shí)施10次同種心臟移植，術(shù)后有4名患者生存期超過(guò)18個(gè)月，其中兩名更是分別超過(guò)13年和24年。

1968年，世界各地的醫(yī)生進(jìn)行了大約100例心臟移植手術(shù)，然而只有三分之一患者術(shù)后壽命超過(guò)三個(gè)月，因此導(dǎo)致許多醫(yī)療中心停止心臟移植手術(shù)。

隨著新型免疫抑制劑藥物的開(kāi)發(fā)和在器官移植領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，心臟移植效果逐漸提高，接受移植的患者術(shù)后生存期大幅延長(zhǎng)，從而使心臟移植需求顯著增加，供體心臟短缺成為臨床限制的主要瓶頸。一方面，一個(gè)人只有一個(gè)心臟，所以供體只能是腦死亡個(gè)體；另一方面，并非所有人都同意捐獻(xiàn)。

人類(lèi)心臟供應(yīng)短缺使研究人員將目光轉(zhuǎn)向供應(yīng)相對(duì)充裕的其他物種。

異種心臟移植嘗試，逐漸鎖定豬心

實(shí)際上，異種心臟移植的完成早于同種心臟移植（主要還是器官短缺的緣故），大家首先將目光轉(zhuǎn)向同屬靈長(zhǎng)類(lèi)的其他物種。

1964年1月23日，外科醫(yī)生哈迪（James Hardy）在密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成首次異種心臟移植，將猩猩心臟移植到一位即將死亡的患者拉什（Boyd Rush）體內(nèi)，但這顆心臟僅在患者胸部跳動(dòng)1個(gè)多小時(shí)，患者在尚未恢復(fù)意識(shí)前不幸死亡。這次失敗引發(fā)公眾的不滿(mǎn)，也阻礙哈迪團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步嘗試的動(dòng)力。

1983年，外科醫(yī)生貝利（Leonard Bailey）再一次實(shí)施了異種移植，他將狒狒心臟移植到一位女?huà)塍w內(nèi)，手術(shù)過(guò)程很成功，但由于強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，患者于20天后死亡。

采用非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物作為供體，除了上述不成功案例外，還存在諸多缺陷。首先是價(jià)格因素，由于數(shù)量少，繁殖力低，即使最終成功也會(huì)成為天價(jià)；其次是倫理因素，這些靈長(zhǎng)類(lèi)智力上相對(duì)較高，殺死它們獲取心臟顯得過(guò)于殘忍；最后是安全因素，由于它們和人類(lèi)親緣關(guān)系較近，病毒容易跨越物種界限而致病。

在綜合考量的基礎(chǔ)上，研究人員又把目光投向了豬。這是因?yàn)樨i在上述三個(gè)方面都擁有天然的優(yōu)勢(shì)，此外豬的器官大小和結(jié)構(gòu)與人類(lèi)也較為相似，從而當(dāng)仁不讓地成為最佳候選對(duì)象。但豬的劣勢(shì)也相當(dāng)明顯，那就是與人類(lèi)親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，因此免疫排斥反應(yīng)更大。

為盡快使豬達(dá)到臨床移植要求，20世紀(jì)80年代末期，科學(xué)家開(kāi)始探索移植排斥的機(jī)制和解決之策。將豬心臟移植到非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物后，會(huì)出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致失敗。后續(xù)發(fā)現(xiàn)這是源于豬特有的一種基因所致。故此，采用基因敲除方法將該基因破壞后，可使超急性排斥反應(yīng)極大降低，從而使豬的心臟在狒狒體內(nèi)存活2-6個(gè)月，這一改進(jìn)邁出走向成功的第一步。

2012年，高效基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)為豬的改造迎來(lái)新契機(jī)。它可以同時(shí)破壞影響免疫排斥的多個(gè)基因，進(jìn)一步增加移植成功率。此外，采用基因編輯技術(shù)還將豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）完美敲除，從而極大消除疾病傳播和基因組整合的風(fēng)險(xiǎn)，增加安全性。

經(jīng)過(guò)幾十年發(fā)展，豬-非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)心臟移植研究取得一系列重大進(jìn)展，可歸納為：第一，理解移植后心臟變化的病理過(guò)程并制定出改進(jìn)方法；第二，對(duì)豬的基因改造以盡可能降低免疫排斥；第三，低毒高效免疫抑制劑的應(yīng)用進(jìn)一步降低排斥力；最后，移植過(guò)程的細(xì)化以提升手術(shù)精確度。

經(jīng)過(guò)改進(jìn)，豬心臟移植到狒狒體內(nèi)通常存活6到9個(gè)月，甚至更長(zhǎng)，為實(shí)際臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支持。

豬心臟移植臨床應(yīng)用，開(kāi)啟漫漫探索路

2022年1月7日，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為一位57歲的心力衰竭患者貝內(nèi)特（David Bennett）進(jìn)行了人類(lèi)第一例豬心臟移植。整個(gè)手術(shù)較為成功，最初豬的心臟可在體內(nèi)正常發(fā)揮作用，患者整體狀況也較為理想，一切都在朝好的方向發(fā)展。

然而隨著時(shí)間的推移，各種問(wèn)題開(kāi)始出現(xiàn)，如嗜睡、低血壓、肺部感染等，最終貝內(nèi)特于3月9日辭世，整個(gè)過(guò)程持續(xù)了2個(gè)多月。

2023年9月20日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為58歲的心力衰竭患者福賽特執(zhí)行了全球第二例豬心臟移植。最初整體狀況也比較良好，心臟功能基本正常，免疫排斥和感染都在可控范圍內(nèi)。然而，遺憾的是后續(xù)進(jìn)展再次折戟，患者最終于10月30日去世，整個(gè)過(guò)程僅6周，沒(méi)有超過(guò)第一例患者存活的時(shí)長(zhǎng)。

兩例豬-人心臟移植手術(shù)的實(shí)施，初步說(shuō)明該方案的可行性，至少初期心臟功能得以維持；但同時(shí)也表明復(fù)雜性和不可控性，既沒(méi)有達(dá)到動(dòng)物試驗(yàn)的時(shí)長(zhǎng)，也對(duì)移植后患者病情發(fā)展缺乏預(yù)見(jiàn)性，尚需要進(jìn)一步研究。

效果未達(dá)預(yù)期可能是多方面原因，既與技術(shù)本身相關(guān)，也與個(gè)體差異密不可分，整體可歸納為以下幾個(gè)方面。

首先是適配性。盡管人和豬的心臟在形態(tài)和解剖學(xué)等方面存在相似性，但畢竟人豬有別（遠(yuǎn)大于人與人的差距），因此豬心臟移植入人體后，其運(yùn)行必然存在步調(diào)不一致的問(wèn)題，就像機(jī)器零件，標(biāo)準(zhǔn)不同的零件組裝在一起，時(shí)間久了容易磨損，出現(xiàn)眾多問(wèn)題。

其次是免疫排斥。盡管經(jīng)過(guò)遺傳改造，可以最大限度地減少人體免疫系統(tǒng)對(duì)豬心臟的排斥，但畢竟進(jìn)化關(guān)系差距巨大，人和人配型不成功還會(huì)導(dǎo)致較大排斥，何況豬和人之間如此巨大的差距。即使有免疫抑制劑的應(yīng)用，但過(guò)于強(qiáng)大的排斥力最終也會(huì)導(dǎo)致藥物失效。

最后是感染問(wèn)題。為降低免疫排斥而應(yīng)用免疫抑制劑，這一操作會(huì)削弱人體對(duì)外來(lái)病原體的防御能力，從而增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。所以，需要在免疫抑制劑應(yīng)用和感染之間達(dá)成一個(gè)平衡，而這也是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

從器官移植發(fā)展史來(lái)看，異種移植絕非終極大招，而為權(quán)宜之計(jì)，主要為了解決目前的需求和供給之間嚴(yán)重的不平衡，從這個(gè)角度來(lái)看，豬-人心臟移植需要深入開(kāi)展下去，既需基礎(chǔ)研究上的突破，又需臨床操作過(guò)程的完善，以最大程度保障器官正常功能同時(shí)延長(zhǎng)患者生存期，從而成為同種器官移植的重要補(bǔ)充。

應(yīng)當(dāng)看到，解決終末期心臟病患者的根本方式仍是器官移植，供體短缺是主要矛盾。在改進(jìn)豬-人心臟移植方案同時(shí)，也需拓展思維，積極探索其他解決之法，包括體外組織工程（如類(lèi)器官）、體內(nèi)嵌合體（如利用動(dòng)物體內(nèi)原位培養(yǎng)人器官）等多種策略，切實(shí)緩解當(dāng)前心臟移植面臨的瓶頸，提供盡可能多安全且高質(zhì)量的心臟供體。

本文受科普中國(guó)·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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