導(dǎo)讀

今年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位學(xué)者——卡塔琳·卡里科以及德魯·魏斯曼，以表彰他們?cè)趍RNA技術(shù)上做出的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

得益于他們的發(fā)現(xiàn)以及創(chuàng)新技術(shù)，新冠疫苗才能被快速研發(fā)出來(lái)，挽救了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)人的生命，如今這項(xiàng)技術(shù)也在應(yīng)用到其他病毒、癌癥等領(lǐng)域。

最近，我們邀請(qǐng)了業(yè)內(nèi)資深專家徐亦迅博士深度解讀mRNA技術(shù)。

盡管今年的諾獎(jiǎng)沒(méi)有獎(jiǎng)勵(lì)mRNA遞送方面的專家，但徐博士認(rèn)為，“未來(lái)不排除脂質(zhì)納米顆粒，有單獨(dú)獲得一次化學(xué)獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)?！?/p>

徐亦迅 | 嘉賓

周 晨 | 整理

01 mRNA疫苗領(lǐng)域兩位先驅(qū)問(wèn)鼎諾獎(jiǎng)

問(wèn)：今年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予mRNA疫苗領(lǐng)域，您覺(jué)得是在意料之中還是意料之外？

徐亦迅：兩年前，我就期待著他們能獲得諾貝爾獎(jiǎng)，所以今年他們獲獎(jiǎng)我并不覺(jué)得意外，反而感覺(jué)晚了兩年。這一延遲可能對(duì)很多重要的決策也有一定影響。

賓夕法尼亞大學(xué)為兩位學(xué)者獲得諾獎(jiǎng)進(jìn)行慶祝

02 兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩闹饕暙I(xiàn)

問(wèn)：您能評(píng)價(jià)一下這兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩闹饕暙I(xiàn)嗎？為什么是這兩位科學(xué)家而沒(méi)有第三位可以分享這次諾貝爾獎(jiǎng)？

徐亦迅：mRNA技術(shù)作為療法的應(yīng)用可以追溯到很早以前。舉例來(lái)說(shuō)，人體內(nèi)缺失某種基因后，補(bǔ)充蛋白在操作上會(huì)比較復(fù)雜，蛋白合成的成本也非常高。多年以來(lái)，嘗試去改變DNA一直被視為是不可能的任務(wù)，直到2012年CRISPR技術(shù)的發(fā)明，才讓便捷的基因編輯成為可能。

mRNA的發(fā)現(xiàn)可以追溯到1961年，但在2012年之前，我們很難想象能夠輕松編輯DNA。我們應(yīng)該記得中心法則，即mRNA在DNA和蛋白之間承載遺傳信息。

mRNA具有明顯的優(yōu)勢(shì)。如果將mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，去補(bǔ)充那些缺失或變異的蛋白，它有一個(gè)最大的好處：由于它不改變DNA，所以是一個(gè)非常安全的療法，只要沒(méi)有反轉(zhuǎn)錄酶存在，一般不會(huì)整合進(jìn)人類的基因組。

此外，mRNA在翻譯成蛋白后通常很快會(huì)降解。一旦mRNA療法可能出現(xiàn)副作用，它會(huì)被及時(shí)降解，并且它不會(huì)整合進(jìn)基因組，一旦停止這種治療，可能出現(xiàn)的有害副作用就會(huì)逆轉(zhuǎn)，這也是為什么mRNA療法如此吸引人的原因。

然而，要達(dá)到這一點(diǎn)，無(wú)論是將mRNA作為療法還是疫苗，都需要解決一個(gè)問(wèn)題：因?yàn)閙RNA本質(zhì)上與病毒和細(xì)菌相似，一旦以外來(lái)途徑進(jìn)入人體細(xì)胞，很容易被人體的先天免疫系統(tǒng)識(shí)別為潛在病原體，并產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，在這種情況下無(wú)法實(shí)現(xiàn)治療或者疫苗的效果。

兩位科學(xué)家在2005年發(fā)表的《Immunity》雜志上的論文是一個(gè)里程碑式的工作。

在所有的諾貝爾頒獎(jiǎng)歷史上，一直強(qiáng)調(diào)，從0到1的突破比從1到100的突破更為重要。

問(wèn)：除了這兩位教授之外，還有其他學(xué)者在這一領(lǐng)域做出過(guò)重要貢獻(xiàn)嗎？如mRNA的遞送技術(shù)方面。

徐亦迅：我在兩年前的講座中也提到了脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)的重要性?？ㄋ铡たɡ锟坪偷卖敗の核孤谒麄兊墓_(kāi)演講中也強(qiáng)調(diào)了納米脂顆粒（LNP）技術(shù)對(duì)新冠mRNA疫苗研發(fā)成功的重要性。

然而，由于諾貝爾獎(jiǎng)的名額有限，卡里科和魏斯曼是必得的，只剩下一個(gè)名額。如果將這個(gè)名額給予納米脂顆粒（LNP），大家也是可以接受的。后來(lái)我們知道彼得·庫(kù)里斯（Pieter Cullis）似乎在所有納米脂顆粒方面都是一個(gè)非常突出的人選。一些獎(jiǎng)項(xiàng)確實(shí)讓他與卡里科和魏斯曼共同分享。

LNP開(kāi)創(chuàng)者之一彼得·庫(kù)里斯（Pieter Cullis）

但諾貝爾委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)往往強(qiáng)調(diào)從0到1的突破，而不是從1到99。

不過(guò)未來(lái)，不排除脂質(zhì)納米顆粒有單獨(dú)獲得一次化學(xué)獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)。

03 mRNA技術(shù)發(fā)展歷程

問(wèn)：1962年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了mRNA，但直到60年后，mRNA療法才逐漸成熟。在這期間，科學(xué)家先后解決了mRNA的穩(wěn)定性、免疫源性和遞送問(wèn)題。您能簡(jiǎn)單回溯一下這個(gè)療法的發(fā)展歷程嗎？

徐亦迅：在兩年前的直播講座中，我分享了一張圖，展示了從1961年到2008年間的mRNA發(fā)展歷程，實(shí)際上是一個(gè)非常形象的發(fā)展歷史。

1961年，多家實(shí)驗(yàn)室同時(shí)發(fā)現(xiàn)了mRNA，此時(shí)已有很多人認(rèn)為這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能獲得諾貝爾獎(jiǎng)。然而我估計(jì)或許由于人數(shù)眾多，所以很難確定哪三個(gè)人獲獎(jiǎng)。mRNA的發(fā)現(xiàn)與諾獎(jiǎng)擦肩而過(guò)令人遺憾。

隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，面臨的首要挑戰(zhàn)之一是降低合成mRNA的成本。按照中心法則，DNA到mRNA的轉(zhuǎn)錄，以及mRNA到蛋白的翻譯是關(guān)鍵步驟。首先要做的是在體外，即試管中，將DNA片段轉(zhuǎn)錄成mRNA。在1985年之前還沒(méi)有PCR技術(shù)，得到大量DNA片段的價(jià)格都比較高。

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

有了PCR技術(shù)后，科學(xué)家可以輕松獲得足夠的模板DNA，利用RNA聚合酶在體外進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，就可以輕松獲得大量mRNA。然而，研究人員需要解決mRNA的穩(wěn)定性問(wèn)題，因?yàn)樗菀妆唤到狻？ɡ锟坪臀核孤ㄟ^(guò)引入核苷的修飾，解決了外源mRNA引發(fā)炎癥反應(yīng)以及其翻譯被干擾素抑制的技術(shù)困難。隨后，逐漸找到能夠合適應(yīng)用的疾病。

但在之后，將mRNA用作療法在許多疾病中常面臨各種困難，并非所有疾病都可以輕松嘗試mRNA作為療法。

04 mRNA技術(shù)在疾病領(lǐng)域的應(yīng)用

問(wèn)：mRNA技術(shù)因新冠疫情而被人廣泛熟知。除了應(yīng)對(duì)傳染病，它在腫瘤以及其他疾病領(lǐng)域也大有可為。您能否談?wù)勀谶@方面的看法？

徐亦迅：這是一個(gè)非常有趣的問(wèn)題。實(shí)際上，我們可以深入研究?jī)杉覒{借mRNA新冠疫苗成功的公司：BioNTech和Moderna。

BioNTech公司成立于2008年，是德國(guó)一家優(yōu)秀的生物技術(shù)公司。初創(chuàng)時(shí)的目標(biāo)是用mRNA技術(shù)來(lái)研發(fā)腫瘤產(chǎn)生新抗原的癌癥疫苗。很多年內(nèi)都沒(méi)考慮制作傳染病疫苗，直到新冠疫情爆發(fā)讓他們“靈機(jī)一動(dòng)”，通過(guò)結(jié)合mRNA的核苷修飾技術(shù)加上2017年取得突破的納米脂顆粒，組合起來(lái)可以來(lái)應(yīng)對(duì)新冠疫情的挑戰(zhàn)。

而Moderna公司早期更早想要開(kāi)發(fā)mRNA療法，很多公司給它投錢(qián)。但當(dāng)新冠來(lái)襲時(shí)，他們將主攻方向的一部分轉(zhuǎn)向擴(kuò)增傳染病的mRNA疫苗。此外，他們找到了強(qiáng)大的合作伙伴 —— 美國(guó)默沙東公司，從而把很大一部分精力繼續(xù)投入到新抗原腫瘤疫苗。在過(guò)去一兩年中，他們的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)非常出色，尤其在黑色素瘤領(lǐng)域。

這兩家公司明白新冠疫情已經(jīng)過(guò)去，于是很快將把下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)放在新抗原的mRNA疫苗上。

至于其他疾病的療法，正如此前說(shuō)的mRNA作為一種“缺啥補(bǔ)啥”療法，有很多公司在做，但是短期內(nèi)尚未看到即將取得突破性進(jìn)展的跡象。不過(guò)總的來(lái)說(shuō)，這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展必定是未來(lái)大家想努力的方向。

05 mRNA技術(shù)的未來(lái)

問(wèn)：在業(yè)內(nèi)很多專家看來(lái)，mRNA技術(shù)可能會(huì)給生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來(lái)巨變，甚至將其稱為mRNA醫(yī)學(xué)。您對(duì)這個(gè)技術(shù)未來(lái)發(fā)展前景有何評(píng)價(jià)？

徐亦迅：這種前景確實(shí)存在，然而我強(qiáng)烈呼吁大家不要對(duì)其過(guò)度炒作。因?yàn)閙RNA在疫苗研發(fā)上的成功有它的道理。

很多時(shí)候，事情恰好發(fā)生在特定時(shí)間點(diǎn)上。mRNA技術(shù)發(fā)展受益于新冠病毒的刺激，全球政府迅速投入大量資金，以超快的速度共同應(yīng)對(duì)全人類面臨的共同危機(jī)。

這也解釋了為何這一技術(shù)能夠在短短一兩年內(nèi)促使卡里科和魏斯曼獲得諾貝爾獎(jiǎng)，它是有很多特殊原因的。
在正常情況下，許多疾病已經(jīng)有其他的治療方法。要推進(jìn)mRNA作為一種新療法，必須解決比現(xiàn)有療法更具優(yōu)勢(shì)的問(wèn)題。然而，如果要在已有療法的疾病領(lǐng)域成功推動(dòng)mRNA療法的發(fā)展，就必須克服許多技術(shù)上的困難。

06 mRNA藥物開(kāi)發(fā)的優(yōu)勢(shì)

問(wèn)：過(guò)去，藥物的研發(fā)周期很長(zhǎng)、成本極高，而mRNA藥物具有短研發(fā)周期的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于這一點(diǎn)，您有何看法？

徐亦迅：研發(fā)周期的縮短是相對(duì)而言的，因?yàn)閙RNA具有序列易變的特性。

舉例來(lái)說(shuō)，在疫苗領(lǐng)域，這實(shí)際上是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)，尤其是針對(duì)那些經(jīng)常發(fā)生變異的病毒。你可以隨時(shí)修改序列以跟上病毒變異的速度。此外，mRNA的生產(chǎn)過(guò)程已經(jīng)非常成熟。

然而，我仍然要提醒大家，臨床試驗(yàn)這一階段通常不是你想快就能快得起來(lái)的。它往往是一個(gè)“限速”步驟，也就是說(shuō)，盡管上游的生產(chǎn)和其他過(guò)程可以加速，周期可以相對(duì)縮短，但要找到一種疾病是否適合這個(gè)療法并不是那么簡(jiǎn)單。而且一旦找到適用的疾病，需要招募愿意參與臨床試驗(yàn)的患者，還要與已有的成熟療法做頭對(duì)頭的比較，這個(gè)過(guò)程不容易快起來(lái)的。因此，大家不應(yīng)輕易高估m(xù)RNA療法研發(fā)的速度。

07 AI如何助力mRNA藥物開(kāi)發(fā)

問(wèn)：這兩年AI很熱，并在mRNA序列設(shè)計(jì)以及驗(yàn)證上有很大的優(yōu)勢(shì)。對(duì)此，您怎么看？二者的結(jié)合能否在未來(lái)加速mRNA疫苗藥物的開(kāi)發(fā)？

徐亦迅：首先簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)一下，所謂的AI制藥是一個(gè)難以精確描述的概念。

我們傳統(tǒng)意義上提到的AI主要指深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，如大家熟知的AlphaGo。2020年出現(xiàn)了AlphaFold，尤其是2021年的AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面取得了非常了不起的成就。這些能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AI工具對(duì)藥物研發(fā)確實(shí)起到了重要作用，尤其是在分析小分子化合物或抗體與目標(biāo)蛋白結(jié)合時(shí)，通過(guò)算法分析這些結(jié)構(gòu)的變化可以提供很大的幫助。

此外，還可以利用深度學(xué)習(xí)篩選小分子藥物文庫(kù)，做虛擬的小分子藥物庫(kù)。一些公司甚至能夠根據(jù)靶標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)有機(jī)小分子，使其能夠與蛋白良好結(jié)合。

但是最新的AI技術(shù)，比如ChatGPT這類深層次AI，對(duì)生物序列可能也有一定的作用，因?yàn)樗谴笮驼Z(yǔ)言模型，而生物序列，無(wú)論是DNA、RNA還是蛋白質(zhì)序列，與人類語(yǔ)言有一定的相似性。因此，使用類似于GPT的算法可能對(duì)設(shè)計(jì)抗體序列或mRNA序列有一定的幫助。

然而，我仍要強(qiáng)調(diào)，我們不應(yīng)過(guò)分神化這些工具，也不要對(duì)AI制藥概念進(jìn)行夸大炒作。

08 如何堅(jiān)持科學(xué)研究方向？

問(wèn)：無(wú)論是卡里科還是其他諾獎(jiǎng)得主，我們可以從他們的科研道路中得到一些啟示。例如，如何在困難時(shí)期保持執(zhí)著，不放棄自己的研究方向，如何堅(jiān)持科研的原創(chuàng)性？

徐亦迅：簡(jiǎn)而言之，卡里科的職業(yè)生涯可以總結(jié)為相當(dāng)曲折，因?yàn)樗⒉煌耆m應(yīng)美國(guó)生命科學(xué)研究的規(guī)則。

她幸運(yùn)地遇到了命中注定的貴人——魏斯曼。如果不是魏斯曼在1997年“救場(chǎng)”，她可能無(wú)法繼續(xù)她熱愛(ài)的mRNA療法研究。當(dāng)然，卡里科本身就是一個(gè)非常堅(jiān)韌不拔的人。在1995年被賓大降職以及40歲時(shí)患癌癥的雙重打擊下，她仍決定不放棄對(duì)mRNA療法的研究方向，這種堅(jiān)持難能可貴。

然而，這種堅(jiān)持并非適用于所有科學(xué)家，因?yàn)橛袝r(shí)候某些研究方向可能確實(shí)會(huì)陷入“死胡同”，而保持靈活頭腦，轉(zhuǎn)向其他方向未必是壞事。

卡里科是一個(gè)個(gè)例，由于她在mRNA領(lǐng)域的深厚積累，她對(duì)mRNA療法的信心具有科學(xué)依據(jù)，這也是她能夠與魏斯曼產(chǎn)生共鳴的原因，因?yàn)槲核孤鳛樾聲x助理教授，有很多研究方向可選。如果他沒(méi)有與卡里科看到相似的研究路徑，就不會(huì)有如此默契。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持

作品團(tuán)隊(duì)/作者：深究科學(xué)

審核：陶寧 （中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所副研究員）

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司