科普時(shí)報(bào)記者 羅朝淑 史詩(shī)

近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)學(xué)與健康研究院的科研人員成功制造出包含人細(xì)胞和豬細(xì)胞的嵌合胚胎，將其移植到代孕母豬體內(nèi)28天后，發(fā)育中的人源腎臟結(jié)構(gòu)和腎小管形成正常。這意味著我國(guó)科學(xué)家首次在另一個(gè)物種體內(nèi)成功培育出人源實(shí)質(zhì)器官。9月7日，相關(guān)論文刊登在《細(xì)胞—干細(xì)胞》上。

異體器官移植是替代器官功能的有效途徑，但器官供體短缺一直是世界各國(guó)面臨的難題。

“通過(guò)基于干細(xì)胞的器官異種動(dòng)物體內(nèi)培育獲得的人源化器官，不僅將具有更全面的細(xì)胞類型和更完善的器官結(jié)構(gòu)與功能，而且由于供體細(xì)胞來(lái)源于患者自體，能有效避免異種器官或同種異體器官移植中存在的免疫排斥等問(wèn)題?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)學(xué)與健康研究院研究員賴良學(xué)告訴科普時(shí)報(bào)記者。

人源化器官體內(nèi)再生困難重重

“選擇腎臟作為移植器官，是因?yàn)槟I臟是最早出現(xiàn)在胚胎發(fā)生過(guò)程中的器官之一，也是人類醫(yī)學(xué)中最常見(jiàn)的移植器官。”賴良學(xué)說(shuō)，借助豬作為載體來(lái)解決器官短缺問(wèn)題，是因?yàn)樨i的體型、器官大小、器官形態(tài)、生殖周期都比較接近于人，是生成人類器官的良好“孵化器”。

將人類干細(xì)胞成功整合到豬的胚胎并順利發(fā)育，并非易事。賴良學(xué)介紹，在此前的研究中，科學(xué)家曾利用胚胎與多能干細(xì)胞互補(bǔ)，產(chǎn)生具有人類組織的大型哺乳動(dòng)物可存活的種間嵌合體，成功地在小鼠和大鼠之間生成了胰腺、胸腺和腎臟等器官。然而，由于豬細(xì)胞比人細(xì)胞更具競(jìng)爭(zhēng)力，且豬和人的妊娠期不同，二者的器官在體內(nèi)發(fā)育至成熟的時(shí)間相差較大，迄今為止尚未通過(guò)這種方式在豬的體內(nèi)產(chǎn)生人類的實(shí)質(zhì)器官。

一直以來(lái)，人源化器官體內(nèi)再生存在著很多難點(diǎn)。比如，如何獲得具有高分化的潛能人干細(xì)胞，使其在豬體內(nèi)分化成想要的器官；干細(xì)胞需要更高的生存競(jìng)爭(zhēng)力，才能在異種環(huán)境中活下來(lái)并繼續(xù)分化；怎樣去除豬的相關(guān)器官，為人體器官騰出空間；人豬嵌合的技術(shù)并不完善等諸多技術(shù)障礙。

三次改造成功培育嵌合體

為了克服這些難題，賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)直面種種挑戰(zhàn)，通過(guò)3個(gè)步驟實(shí)施了“改造工程”。首先，利用CRISPR技術(shù)（一種基因編輯技術(shù)）改造了單細(xì)胞豬胚胎，使其缺失腎臟發(fā)育所需的兩個(gè)基因，從而在豬胚胎中創(chuàng)造出一個(gè)空位，使人細(xì)胞不必與豬細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)；其次，研究人員改造了人類多能干細(xì)胞，并將其培養(yǎng)成類似于早期人類胚胎細(xì)胞的“天然”細(xì)胞；最后，對(duì)人豬嵌合技術(shù)進(jìn)行深度優(yōu)化，將人干細(xì)胞注射入豬早期胚胎后，成功培養(yǎng)出了人細(xì)胞和豬細(xì)胞的嵌合體。

“我們將1820個(gè)嵌合胚胎分別移植給了13頭母豬，并嚴(yán)格遵守相關(guān)倫理規(guī)定以及國(guó)際慣例，在25天或28天后終止妊娠并提取出這些胚胎，以評(píng)估在豬的體內(nèi)是否成功產(chǎn)生了人源腎臟?！辟嚵紝W(xué)解釋說(shuō)，在提取的5個(gè)成功實(shí)現(xiàn)人細(xì)胞和豬細(xì)胞嵌合的胚胎中，它們具有與發(fā)育階段對(duì)應(yīng)、結(jié)構(gòu)正常的腎臟，其中50%到60%的腎臟細(xì)胞都是人類細(xì)胞。

在豬體內(nèi)培育人類器官尚需數(shù)年

在賴良學(xué)看來(lái)，這項(xiàng)技術(shù)可用于研究人體器官在體內(nèi)的正常發(fā)育過(guò)程和發(fā)育性疾病，未來(lái)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化，或許還能用于人體器官移植。不過(guò)，無(wú)論是技術(shù)還是倫理方面，都還有很漫長(zhǎng)的路要走。比如，這次研究中的腎臟仍然帶有豬血管，因?yàn)槿祟惖难軙?huì)被懷孕母豬的免疫系統(tǒng)排斥。要克服這個(gè)問(wèn)題，需要更加復(fù)雜的基因工程，才能使腎臟適合移植給人類。目前的研究還發(fā)現(xiàn)，有極少量人類細(xì)胞進(jìn)入了小豬胚胎的大腦和脊髓，若進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，這樣的胚胎或許可能發(fā)育成擁有部分人類大腦的活體小豬，從而引起倫理方面的討論。

“未來(lái)，我們會(huì)圍繞異種嵌合進(jìn)行研究，使人器官在豬體內(nèi)能夠生長(zhǎng)更長(zhǎng)的時(shí)間，功能結(jié)構(gòu)也趨于成熟。除腎臟外，還要挑戰(zhàn)心臟、肝臟和胰臟等其他器官在豬體內(nèi)的異種再造?！?/p>