在抗擊疫情的戰(zhàn)斗中，我們的對(duì)手不光是新冠病毒，還有其他的病原微生物，它們也能推波助瀾，導(dǎo)致合并感染，加大整個(gè)治療過(guò)程的難度。病原真菌就是其中重要的一員。

其實(shí)，這并不是病原真菌在歷史舞臺(tái)上首次登場(chǎng)。在人類對(duì)抗病毒的漫長(zhǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，給人類健康造成巨大威脅。2019年4月6日，美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》就 以“致命真菌，治療無(wú)解”作為引子，報(bào)道了一種名為“耳念珠菌”的真菌。這種真菌能讓大約半數(shù)的感染者在90天內(nèi)死亡，最終死亡率達(dá)到60%，且目前仍無(wú)特效藥物。

最令人費(fèi)解的是，這種真菌在世界各地像是“商量好了”一樣同時(shí)出現(xiàn)，而它們從籍籍無(wú)名到橫掃全球，所用時(shí)間不過(guò)是短短十年……

耳念珠菌可引起侵襲性念珠菌病，如念珠菌敗血癥、心包炎、泌尿道感染和肺炎等。由于具有多重耐藥性、致死率高、感染診斷困難，耳念珠菌被稱為“超級(jí)真菌”。目前，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心已將耳念珠菌列入“緊急威脅”名單。

實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿里的真菌（圖片來(lái)源：Beobachter）

耳念珠菌在2009年首次發(fā)現(xiàn)于日本東京都健康長(zhǎng)壽醫(yī)療中心。當(dāng)時(shí)，醫(yī)護(hù)人員從一名70歲的日本婦女耳道中采集到了這種之前從未被記錄的念珠菌屬物種。真正讓耳念珠菌開(kāi)始進(jìn)入大眾的視野，始于2016年在英國(guó)皇家布朗普頓醫(yī)院集中暴發(fā)的感染事件。當(dāng)時(shí)，該院一下子出現(xiàn)了72名感染病例，ICU也因此關(guān)閉了長(zhǎng)達(dá)兩周之久。由于院方初期對(duì)情況的嚴(yán)重程度估計(jì)不足，因此沒(méi)有在第一時(shí)間對(duì)社會(huì)公開(kāi)院內(nèi)情況。然而，事后披露的情況顯示，早在媒體大規(guī)模介入報(bào)道之前的數(shù)個(gè)月，該院已經(jīng)在內(nèi)部發(fā)出過(guò)相關(guān)警報(bào)，并嘗試對(duì)疫情出現(xiàn)的區(qū)域進(jìn)行除菌操作。

此后，多國(guó)都暴發(fā)了耳念珠菌感染引發(fā)的重癥案例，其中尤以西班牙巴倫西亞大學(xué)醫(yī)院發(fā)生的大型感染事件最為慘烈。這家擁有992張病床的大型醫(yī)院在當(dāng)時(shí)總共出現(xiàn)了 372名感染病例，其中85人出現(xiàn)念珠菌菌血癥，41%的人在30天內(nèi)死亡。

目前，最令研究人員感到費(fèi)解的是，該種真菌的神秘起源及其在全球的傳播路徑。

鑒于最早的病例報(bào)告于亞洲，最初科學(xué)家推測(cè)亞洲出現(xiàn)的毒株引發(fā)了全球其他地區(qū)的疫情。然而，對(duì)采集自南亞、委內(nèi)瑞拉、南非和日本的毒株進(jìn)行遺傳信息比對(duì)后，研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)它們屬于4個(gè)獨(dú)立的分支，彼此之間不存在繼承關(guān)系。

進(jìn)一步的基因比對(duì)結(jié)果顯示，這4個(gè)分支在數(shù)千年前從同一個(gè)祖先處分離出來(lái)，并在世界各地的環(huán)境中以無(wú)害菌落的形式存在著，直到2009年前開(kāi)始同時(shí)出現(xiàn)耐藥性菌株。也就是說(shuō)，流行于全球各地的耳念珠菌幾乎是同時(shí)出現(xiàn)在不同地方，幾種菌株分別在各地獨(dú)立演化，且它們之間平行傳播的可能性很小。到底是什么原因讓它們像“商量好了”一樣一起冒出來(lái)為禍人間呢？

遺憾的是，確切的原因目前仍然不得而知……以耐藥細(xì)菌的情形作為參考，最初研究人員很自然地認(rèn)為，抗真菌藥物在臨床治療上的過(guò)量使用是造成真菌出現(xiàn)耐藥性的主要原因。但是，臨床上治療真菌感染的藥物種類盡管不多，但致命性的真菌感染其實(shí)發(fā)病率很低，且抗真菌藥的應(yīng)用場(chǎng)景和抗藥性問(wèn)題暫時(shí)也不如細(xì)菌普遍。

那么，如果這“鍋”不讓濫用抗真菌藥來(lái)背，又該誰(shuí)來(lái)背呢？確切的答案還難以知曉，然而用于殺滅植物真菌的農(nóng)藥很可能是背后的真實(shí)原因。

真菌不光可能危害動(dòng)物健康，同樣會(huì)危害植物正常生長(zhǎng)，所以栽培很多農(nóng)作物時(shí)都需要定期殺滅土壤中的致病真菌。與抗生素的名目繁多不同，抵抗真菌感染的藥物種類很少，并且絕大多數(shù)都是唑類化合物。而殺滅植物真菌的農(nóng)藥同樣含有與唑類化合物類似的結(jié)構(gòu)，這就導(dǎo)致自然環(huán)境中的真菌很可能在農(nóng)藥的作用下發(fā)生耐藥性突變，一旦感染人體，與農(nóng)藥結(jié)構(gòu)類似的抗真菌藥物也就無(wú)法發(fā)揮作用了。

未來(lái)，除了要進(jìn)一步探究真菌耐藥性與抗菌藥物、農(nóng)藥間的關(guān)聯(lián)性，開(kāi)發(fā)抑菌機(jī)理迥異的新型抗真菌藥同樣迫在眉睫。然而，由于真菌和人類細(xì)胞同屬真核細(xì)胞，兩者間存在諸多聯(lián)系，對(duì)真菌細(xì)胞有殺滅作用的藥物也往往會(huì)傷害人體正常細(xì)胞。人類目前僅能從人體正常細(xì)胞與真菌細(xì)胞有限的幾個(gè)不同之處出發(fā)，來(lái)設(shè)計(jì)抗真菌藥物。不幸的是，這些藥物中的大部分已經(jīng)不能有效殺滅耐藥性菌株了。

不過(guò)，有不少學(xué)者提出人類仍然可以從抗真菌農(nóng)藥中尋找靈感，這是因?yàn)檫€有若干種農(nóng)藥可以在有效殺滅真菌的情況下保持較低的人體毒性，而這些農(nóng)藥中的相當(dāng)一部分至今仍處于殺菌機(jī)理并未完全解明的狀態(tài)。從這些抗真菌農(nóng)藥中尋找藥物設(shè)計(jì)靈感的思路，不失為一種合理的選擇。

真菌、細(xì)菌和病毒，傻傻分不清

首先，從結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，病毒最簡(jiǎn)單，細(xì)菌次之，真菌要比細(xì)菌更加復(fù)雜。

病毒要是人力平板車(chē)的話，那細(xì)菌起碼是電三輪，真菌可能就是最低配的小汽車(chē)了。

其次，三者都可能導(dǎo)致人類患上疾病，但治療時(shí)需要采取不同的方式。大部分抗生素都只針對(duì)細(xì)菌感染，病毒性疾病需要用抗病毒藥物來(lái)治療，而真菌感染也有相對(duì)應(yīng)的抗真菌藥物。

最后，雖然三者中都有不少危害人類健康的大敵，但是三者中也都有人類生活不可或缺的盟友。多種真菌在釀造和發(fā)酵工業(yè)中不可或缺，很多細(xì)菌對(duì)人類消化和生物圈的物質(zhì)循環(huán)有重要作用，病毒中也有噬菌體可以協(xié)助人類殺滅細(xì)菌或者幫助人類進(jìn)行蛋白質(zhì)合成等。