近日，中科院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)基于藥物重定位策略，發(fā)現(xiàn)了AKT抑制劑曲西立濱具有靶向STAT5進(jìn)而抑制FLT3-ITD陽(yáng)性急性髓系白血?。‵LT3-ITD+AML）并克服耐藥的作用。該研究成果在線發(fā)表于國(guó)際期刊MedComm。

FLT3-ITD+AML在急性髓系白血病中約占25%，其主要發(fā)病機(jī)制是由于FLT3激酶基因發(fā)生了ITD突變進(jìn)而導(dǎo)致白血病細(xì)胞的異常增殖。雖然目前針對(duì)FLT3激酶已開(kāi)發(fā)出多款靶向藥物，然而這些藥物的長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生復(fù)發(fā)耐藥等問(wèn)題，因此開(kāi)發(fā)新型的治療策略具有重要的意義。

在該研究中，科研人員采用老藥新用的研究策略，通過(guò)高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)AKT激酶抑制劑曲西立濱具有選擇性抑制FLT3-ITD+AML細(xì)胞增殖的作用，而其它AKT激酶抑制劑卻沒(méi)有類似的效果。有研究報(bào)道，核轉(zhuǎn)錄因子STAT5是FLT3-ITD介導(dǎo)的信號(hào)通路的關(guān)鍵下游蛋白，其過(guò)度活化是臨床上常見(jiàn)的引起FLT3-ITD突變細(xì)胞耐藥的主要原因，對(duì)FLT3-ITD+AML的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)節(jié)作用。科研人員通過(guò)分子生物學(xué)、生物化學(xué)以及組學(xué)研究手段發(fā)現(xiàn)，曲西立濱通過(guò)結(jié)合STAT5影響了STAT5的二聚并阻斷其核轉(zhuǎn)錄功能，從而抑制了FLT3介導(dǎo)的信號(hào)通路，發(fā)揮有效的抗FLT3-ITD+AML細(xì)胞增殖作用。在體外細(xì)胞模型以及小鼠動(dòng)物模型上的進(jìn)一步研究表明，曲西立濱具有克服腫瘤細(xì)胞耐藥的效果。綜上，本研究為曲西立濱應(yīng)用于FLT3-ITD+AML的治療提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并為克服FLT3-ITD+AML耐藥提供了新的策略。

曲西立濱的體內(nèi)抗腫瘤藥效評(píng)價(jià)