如何用更好的疫苗來(lái)完善國(guó)人的免疫基礎(chǔ)，仍是我們需要思考的議題。

撰文 | 周葉斌（美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士）

2023年1月26日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召開(kāi)了一次疫苗與生物制劑咨詢委員會(huì)會(huì)議。在會(huì)議中，F(xiàn)DA召集的外部獨(dú)立科學(xué)家們投票支持淘汰基于原始病毒株的單價(jià)疫苗，徹底改用含奧密克戎抗原成分的二價(jià)疫苗。此外，會(huì)議也探討了今后新冠疫苗的更新流程以及未來(lái)疫苗的發(fā)展方向。那么美國(guó)政府為何要更改疫苗，這次會(huì)議透露了未來(lái)新冠疫苗發(fā)展的哪些信息呢？

01 “淘汰”原始疫苗：解決眼下的問(wèn)題

2022年秋季，新冠mRNA疫苗進(jìn)行第一次更新，推出二價(jià)疫苗作為新的增強(qiáng)針。這種二價(jià)苗包括了一半劑量的原始株疫苗，以及另一半含有奧密克戎刺突蛋白序列的更新疫苗。具體的奧密克戎序列上存在兩個(gè)版本，美國(guó)僅使用以BA.4/5為基礎(chǔ)的二價(jià)疫苗，世界其他地區(qū)則還有以BA.1為基礎(chǔ)的二價(jià)疫苗。

值得注意的是，二價(jià)疫苗推出后僅用于增強(qiáng)針，一個(gè)未接種過(guò)疫苗的人做基礎(chǔ)免疫時(shí)仍然要使用原始疫苗。當(dāng)時(shí)為什么不直接用二價(jià)疫苗徹底取代原始疫苗？這里有多重考慮。

首先，在基礎(chǔ)免疫方面，原始疫苗有大量有效性、安全性數(shù)據(jù)支持，而二價(jià)疫苗上市時(shí)依靠的主要數(shù)據(jù)來(lái)源于人體中BA.1版本的增強(qiáng)針試驗(yàn)，以及BA.4/5版本在動(dòng)物模型中的增強(qiáng)針實(shí)驗(yàn)。要直接推廣到基礎(chǔ)免疫，數(shù)據(jù)不夠完善。

其次，在當(dāng)時(shí)的增強(qiáng)針臨床試驗(yàn)中，BA.1版本二價(jià)疫苗誘導(dǎo)的奧密克戎中和抗體滴度（針對(duì)BA.1亞株）僅是原始疫苗的1.75倍左右[1]。提高程度有限，意味著二價(jià)疫苗算不上是“翻天覆地”的改進(jìn)，這就顯得沒(méi)必要急著用二價(jià)疫苗徹底取代原始疫苗。

再次，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，單價(jià)奧密克戎疫苗在針對(duì)奧密克戎病毒株的免疫反應(yīng)、攻毒保護(hù)（實(shí)驗(yàn)接種疫苗后再用病毒感染動(dòng)物，檢驗(yàn)防護(hù)效果）上做得不比原始疫苗好多少[2]，這也讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)界對(duì)全面換用二價(jià)疫苗更為謹(jǐn)慎。

綜合當(dāng)時(shí)的這些數(shù)據(jù)，WHO、FDA等都選擇在不更改基礎(chǔ)免疫疫苗組成的情況下使用奧密克戎二價(jià)疫苗作為增強(qiáng)針，這屬于一種更穩(wěn)妥的策略。

然而，在二價(jià)疫苗推出幾個(gè)月后，無(wú)論是后續(xù)數(shù)據(jù)積累還是操作現(xiàn)實(shí)，都促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)向徹底“淘汰”原始疫苗的道路。

從數(shù)據(jù)上看，兩家mRNA疫苗生產(chǎn)商輝瑞/BioNTech與莫德納（Moderna）都顯示，在幼兒中使用二價(jià)奧密克戎疫苗做基礎(chǔ)免疫，獲得的免疫反應(yīng)優(yōu)于原始株疫苗。莫德納在6個(gè)月到5歲幼兒中的基礎(chǔ)免疫臨床試驗(yàn)顯示，接種兩針BA.1二價(jià)疫苗做基礎(chǔ)免疫，與接種兩針原始株疫苗相比，所產(chǎn)生的針對(duì)原始株的中和抗體類似，而前者針對(duì)奧密克戎BA.1株的中和抗體要高25倍[1]。

圖1. 二價(jià)mRNA疫苗在幼兒的基礎(chǔ)免疫臨床試驗(yàn)中顯示了更好的免疫反應(yīng)[1]

此外，在現(xiàn)實(shí)世界里，二價(jià)疫苗作為增強(qiáng)針也增加了對(duì)輕癥、重癥、死亡多方面的防護(hù)有效性[1]。其有效性獲得了當(dāng)下更扎實(shí)的數(shù)據(jù)支持。

而隨著時(shí)間推移，原始疫苗與二價(jià)疫苗并存帶來(lái)的困擾也愈發(fā)顯著。負(fù)責(zé)接種的診所、藥房需要儲(chǔ)備不同的疫苗應(yīng)對(duì)不同階段的接種者，增加了物流和管理的負(fù)擔(dān)。民眾也容易混淆不同疫苗。就美國(guó)本土的情況來(lái)看，兒童和嬰幼兒的接種率遠(yuǎn)低于其它年齡段，兩歲以下的基礎(chǔ)免疫比例僅為3.3%，2-4歲僅為5.1%[3]。造成這種情況的因素除了疫苗猶豫外，還有一個(gè)不可忽視的因素，就是一些家長(zhǎng)疑惑在奧密克戎橫行的當(dāng)下為什么還要接種原始株疫苗。

因此，徹底淘汰原始疫苗，全面更新為二價(jià)疫苗，既讓接種人得到更好的免疫防護(hù)，也讓接種的操作更簡(jiǎn)單、更有一致性。在1月26日FDA的咨詢委員會(huì)會(huì)議上，外部專家們也一致同意了這一提議。

02 以后疫苗怎么打：思考不遠(yuǎn)的未來(lái)

當(dāng)下該打什么疫苗的問(wèn)題解決了，還有一個(gè)問(wèn)題擺在面前：今后是否定期更新新冠疫苗？咨詢委員會(huì)就此展開(kāi)了一次開(kāi)放討論?！敖窈蟆辈⒎沁b不可及，相反，它就是不久的將來(lái)。委員會(huì)需要討論的是中短期范圍內(nèi)的新冠疫苗研發(fā)、接種策略。無(wú)疑，這場(chǎng)討論對(duì)全球新冠防疫都有極重要的參考價(jià)值。

雖然在疫苗接種與自然感染的雙重作用下，全球人群對(duì)新冠普遍具有了一定的免疫基礎(chǔ)，但我們不能忽視新冠病毒會(huì)長(zhǎng)期存在的事實(shí)，不能忽視它仍然在每天造成不少人重癥、死亡的事實(shí)，例如美國(guó)最近每周仍有三四千例的新冠死亡[4]。此外，隨著時(shí)間的推移，接種或感染形成的免疫力都會(huì)消減，而新冠病毒自身還在不斷演變。綜合這些因素，我們顯然要思考今后該如何利用疫苗這一降低新冠疾病嚴(yán)重性最為關(guān)鍵的武器。

討論中出現(xiàn)最多的兩種觀點(diǎn)是：①“要參考流感疫苗的模式”，②“新冠不是流感”。這兩種觀點(diǎn)似乎針?shù)h相對(duì)，但在當(dāng)下其實(shí)有一定的相容性。

首先，新冠和流感一樣是呼吸道病毒，人體很難形成長(zhǎng)效的免疫保護(hù)，兩種病毒又都在不斷演變，進(jìn)一步加大了對(duì)免疫系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。其次，新冠與流感也都存在高危人群——例如老年人受到的威脅更大——也就是說(shuō)不同人群可能要采用不同程度的防范措施。

由于兩種病毒存在這些相似性，我們?cè)诳紤]新冠疫苗的未來(lái)時(shí)，就會(huì)主動(dòng)參考流感疫苗的做法，像FDA就提出了參考流感疫苗的更替模式，每年9月開(kāi)始一輪新的新冠疫苗接種，而從這一時(shí)間點(diǎn)倒推回去，在當(dāng)年5-6月時(shí)就要確認(rèn)更新的疫苗組成[5]。同樣，參考流感疫苗，絕大部分人——如年輕人以及接種過(guò)疫苗或感染過(guò)流感的兒童——只需要在每年的感染高峰前接種一針，高危人群以及從未接種過(guò)疫苗的幼兒則需要接種更多針數(shù)，例如完成基礎(chǔ)免疫或接受更多的增強(qiáng)針。

不過(guò)，這一提案并未得到咨詢委員會(huì)的普遍認(rèn)同，原因就是：新冠不是流感，兩者并不一樣。

應(yīng)對(duì)流感，采取感染高峰來(lái)臨前開(kāi)展新一針疫苗接種的策略，前提是流感確實(shí)存在明顯的季節(jié)性，每年從秋季開(kāi)始，冬季達(dá)到感染高峰。而新冠過(guò)去的疫情變化一直以突變株更替為主導(dǎo)，雖然很多科學(xué)家推測(cè)新冠以后也會(huì)像流感那樣季節(jié)性傳播，但推測(cè)與事實(shí)不能混淆。像德?tīng)査c奧密克戎BA.5的流行恰好是在2021與2022年的夏秋。季節(jié)性不確定，讓人懷疑是否存在一個(gè)恰當(dāng)?shù)哪甓冉臃N時(shí)間。

除了季節(jié)性的問(wèn)題，新冠與流感在具體流行的亞株上也存在差別。流感的不同株系間在免疫學(xué)上差別巨大，針對(duì)一個(gè)株系的疫苗對(duì)另一個(gè)株系的交叉保護(hù)有限，這就是為什么每年流感疫苗都需要重新確定組成，以及每年再次接種[6]。而新冠的變異株雖多，也不乏免疫逃逸嚴(yán)重的變異株，但是免疫逃逸局限在感染與輕癥，在重癥上，不同株系間的交叉防護(hù)可以說(shuō)是非常不錯(cuò)。具體來(lái)說(shuō)，像奧密克戎出現(xiàn)后，原始疫苗防護(hù)感染的作用大幅下降，這就體現(xiàn)了感染與輕癥上的免疫逃逸顯著；同時(shí)，接種過(guò)原始疫苗的人感染奧密克戎后重癥風(fēng)險(xiǎn)仍比未接種的人大幅降低，打過(guò)三針原始疫苗的重癥風(fēng)險(xiǎn)又比僅接種過(guò)兩針的低，這就顯示了在重癥防護(hù)上，奧密克戎的免疫逃逸是有限的。

新冠與流感的這些差別就帶來(lái)兩個(gè)問(wèn)題：一，是否有必要不斷更新疫苗組成；二，大部分人是否有必要每年接種疫苗（無(wú)論組成是否更新）。

例如，莫德納BA.1二價(jià)疫苗在英國(guó)做了原始疫苗與增強(qiáng)針隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，相對(duì)于僅接種原始疫苗的人，接種BA.1二價(jià)疫苗的受試者新冠感染（輕癥）更少，可是這種感染率的差異，反映為BA.1二價(jià)疫苗相對(duì)原始疫苗增強(qiáng)針的有效性只有10%[1]。

圖2. 臨床試驗(yàn)顯示BA.1二價(jià)疫苗相對(duì)原始疫苗做增強(qiáng)針，有效性為10% [1]

新疫苗效果提升有限，是否值得每年更新疫苗？更進(jìn)一步，對(duì)于絕大多數(shù)健康年輕人來(lái)說(shuō)，接種過(guò)疫苗后，重癥、住院風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期處于非常低的水平，又是否有必要每年接種呢？

例如，自2022年4月起，美國(guó)老年人，特別是75歲以上老人的新冠住院率隨疫情變化存在顯著起伏，年輕人的住院率則很少變化[7]。這說(shuō)明不同風(fēng)險(xiǎn)人群受到的實(shí)際威脅不同，從而對(duì)“每年秋季接種一針”的計(jì)劃提出了兩大疑問(wèn)：①老年人是否應(yīng)該等到秋季接種？②年輕人是否有必要每年接種？

圖3. 2022年4月以來(lái)美國(guó)新冠住院率起伏集中在老年人 [7]

03 未來(lái)的新冠疫苗該如何發(fā)展？

其實(shí)1月26日的FDA咨詢委員會(huì)會(huì)議并不是要立刻明確未來(lái)的新冠疫苗接種方案，而是征求相關(guān)專家們的意見(jiàn)，看看如果要確定未來(lái)新冠疫苗的研發(fā)、接種方案，還需要哪些信息，有哪些地方需要進(jìn)一步考量。這也就自然而然地引發(fā)人們思考在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的時(shí)間尺度上新冠疫苗該如何發(fā)展。

要確定真正科學(xué)、有效并且合理的新冠疫苗接種方案，必然要結(jié)合疫情變化與疫苗實(shí)際作用兩個(gè)方面。

從疫情變化角度看，新冠病毒仍是一個(gè)很“新”的病毒，它在傳播上是否會(huì)進(jìn)入流感一般的季節(jié)性，需要進(jìn)一步的跟蹤確認(rèn)。更為重要的是，我們還需要繼續(xù)對(duì)病毒的基因組演變做嚴(yán)密的追蹤，只有及時(shí)發(fā)現(xiàn)在致病性、免疫逃逸等方面有重大變化的新突變株，才能明確疫苗組成的更新頻率，乃至接種的頻率。

而在疫苗的作用上，我們需要考慮實(shí)際使用的疫苗到底有哪些方面。現(xiàn)有的疫苗最大、最持久的作用是重癥防護(hù)和預(yù)防死亡。那么在探索今后的疫苗成分更新與接種方案、頻率時(shí)，我們就需要尋找數(shù)據(jù)，確認(rèn)什么時(shí)候、在哪個(gè)人群里疫苗防護(hù)重癥的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)了大幅下滑，需要更新或加強(qiáng)接種。

在咨詢委員會(huì)的會(huì)議上，一個(gè)被多次提及的問(wèn)題是如何完善地評(píng)估疫苗的免疫防護(hù)作用。在更新二價(jià)mRNA疫苗的過(guò)程中，科學(xué)家主要依賴的數(shù)據(jù)是血清中和抗體的評(píng)估——二價(jià)疫苗誘導(dǎo)了更多針對(duì)奧密克戎的中和抗體，這意味著二價(jià)疫苗的免疫反應(yīng)更為廣譜。這種評(píng)估方式有科學(xué)依據(jù)，但并不能涵蓋全部的免疫反應(yīng)。

但中和抗體不足以解釋所有的疫苗有效性，而針對(duì)不同的有效性，如對(duì)預(yù)防感染的有效性與對(duì)重癥防護(hù)的有效性，中和抗體的貢獻(xiàn)也可能不同[8]。因此，咨詢委員會(huì)的專家們普遍提出，需要通過(guò)更廣泛的免疫指標(biāo)來(lái)尋找更合理的疫苗評(píng)估方案，例如還需要T細(xì)胞免疫、黏膜免疫等方面的數(shù)據(jù)。

而當(dāng)我們掌握了更全面、更合理地評(píng)估疫苗的方法后，也能指導(dǎo)今后開(kāi)發(fā)出更好的疫苗。從理想的有效性指標(biāo)上看，我們希望下一代疫苗有更廣的識(shí)別度，這樣就不用擔(dān)心新出現(xiàn)的突變株讓疫苗有效性大幅下降。我們也希望疫苗有更好的持久性，這樣可以防止高危人群為了防范疫情反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)而不得不要一年內(nèi)多次接種。如果有可能，我們也希望疫苗對(duì)預(yù)防感染以及阻斷傳播的效果能更好一些，這樣可以降低疫情反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低感染者因長(zhǎng)新冠而造成的潛在健康負(fù)擔(dān)。

如今的疫苗，包括二價(jià)mRNA疫苗，還無(wú)法達(dá)到以上要求。未來(lái)可能需要使用新冠病毒上更保守的區(qū)域去設(shè)計(jì)疫苗，像現(xiàn)在的mRNA疫苗是基于全長(zhǎng)的S蛋白，可S蛋白不巧是奧密克戎突變的重災(zāi)區(qū)，科學(xué)家可能要考慮加入其它突變更少的新冠蛋白作為抗原，或者讓疫苗的免疫反應(yīng)集中到S蛋白內(nèi)部那些突變少的保守區(qū)域。此外，作為當(dāng)下有效性最高的疫苗，mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)為血清中和抗體滴度高，但若要有更持久的保護(hù)，可能要更好地刺激細(xì)胞免疫；若要有更好的阻斷感染效果，可能要激發(fā)更強(qiáng)的黏膜免疫。這些都仰賴政府、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥行業(yè)對(duì)新冠疫苗研發(fā)的繼續(xù)投入。

雖然FDA的咨詢委員的討論針對(duì)的是美國(guó)的疫苗接種和研發(fā)，但其內(nèi)容也值得中國(guó)的研究人員乃至疫苗相關(guān)政策決策者們借鑒。早期奧密克戎BA.1的突破性感染研究顯示，相比mRNA疫苗接種者，滅活疫苗突破性感染者的中和抗體更低[9]。最近也有研究顯示，接種三針滅活疫苗后突破性感染的免疫反應(yīng)強(qiáng)度反比兩針疫苗突破性感染低[10]。當(dāng)然，大量證據(jù)顯示滅活疫苗降低了重癥風(fēng)險(xiǎn)，為廣大國(guó)人提供了保護(hù)。盡管去年底的新冠感染高峰已暫時(shí)平息，但結(jié)合這些研究，我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，如何用更好的疫苗來(lái)完善國(guó)人的免疫基礎(chǔ)，仍是我們需要思考的議題。

參考資料

[1] https://www.fda.gov/media/164810/download

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003889?via%3Dihub

[3] https://www.fda.gov/media/164816/download

[4] https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00

[5] https://www.fda.gov/media/164807/download

[6] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[7] https://www.fda.gov/media/164814/download

[8] https://www.fda.gov/media/164809/download

[9] https://www.nature.com/articles/s41421-022-00501-3

[10] https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8

本文受科普中國(guó)·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

出品：科普中國(guó)

特 別 提 示

1. 進(jìn)入『返樸』微信公眾號(hào)底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關(guān)注公眾號(hào)，回復(fù)四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

版權(quán)說(shuō)明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)，任何形式的媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載和摘編。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇阜禈恪刮⑿殴娞?hào)內(nèi)聯(lián)系后臺(tái)。