作者：伍學(xué)焱 北京協(xié)和醫(yī)院 主任醫(yī)師

中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)性腺學(xué)組副組長

審核：王佳偉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 主任醫(yī)師

大概在1844年，西班牙一個(gè)臨床病理學(xué)家，發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性，睪丸和陰莖不發(fā)育，同時(shí)也沒有嗅覺。

大概在1944年，美國遺傳學(xué)家卡爾曼，對(duì)三個(gè)家系的人群進(jìn)行了詳細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)他們都存在嗅覺缺失和第二性征不發(fā)育，看來這組綜合征和遺傳有關(guān)。

后來為紀(jì)念卡爾曼對(duì)這組綜合征，也就是嗅覺缺失和第二性征不發(fā)育，研究的突出貢獻(xiàn)，給它起了一個(gè)名字，就以這個(gè)遺傳學(xué)家的名字來命名，叫卡爾曼氏綜合征,臨床上通俗地稱為性幼稚-失嗅綜合征。

那么卡爾曼氏綜合征到底是哪里出了問題？是怎么遺傳的，又該如何治療呢？

一、卡爾曼氏綜合征到底是哪里出了問題？

我們知道下丘腦是最高的中樞，再往下是垂體和性腺，它們組成一條軸系，叫下丘腦-垂體-性腺軸，到青春期時(shí)下丘腦就分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），一個(gè)脈沖一個(gè)脈沖地釋放，釋放的GnRH刺激垂體，垂體就會(huì)合成和分泌促性腺激素，包括促黃體生成素和促卵泡素，促性腺激素作用到性腺后，合成和分泌性激素（主要為雄激素和雌激素），于是第二性征就會(huì)發(fā)育。

圖1 原創(chuàng)版權(quán)圖片，不授權(quán)轉(zhuǎn)載

卡爾曼氏綜合征主要是下丘腦出現(xiàn)了問題。由于遺傳或基因突變，導(dǎo)致下丘腦不發(fā)育，那么就無法合成和分泌GnRH。雖然其性腺和垂體正常，但由于缺乏GnRH的刺激，垂體促性腺激素也就無法分泌，隨之性腺的功能也就無從發(fā)揮，就會(huì)導(dǎo)致性腺不發(fā)育和性激素缺乏。

另外在胚胎發(fā)育的早期，嗅神經(jīng)元和GnRH神經(jīng)元是形影不離的好伙伴，它們往往攜手同行。在胚胎發(fā)育的過程中，由于相關(guān)基因的變異，導(dǎo)致“貪玩的”嗅神經(jīng)元和GnRH神經(jīng)元迷失了方向，都沒有回到各自的家中，所以性腺不發(fā)育的同時(shí)，嗅神經(jīng)發(fā)育也會(huì)出現(xiàn)問題，導(dǎo)致嗅覺缺失。

卡爾曼氏綜合征主要和遺傳有關(guān)，遺傳方式各種各樣，X染色體連鎖遺傳是最常見的遺傳方式，此外還有常染色體顯性和隱性遺傳。也可以由自身基因突變引起，也就是父母基因都正常，患者基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。

卡爾曼氏綜合征的發(fā)病率，大概在1/10000到1/5000左右，以男性為主，男女之比約為5:1。

二、卡爾曼氏綜合征怎么診斷？

到了青春期，性腺該發(fā)育的時(shí)候，卡爾曼氏綜合征患者往往不發(fā)育。嗅覺缺失可能從小就有，有的是部分缺失，有的是完全缺失。嗅覺部分缺失很多人沒在意，習(xí)以為常，也有患者或家人誤以為嗅覺不靈是因“鼻炎”導(dǎo)致的。

除了嗅覺缺失和第二性征不發(fā)育以外，有的患者可能還合并其他一些問題，比如先天只有一個(gè)腎臟，或者腎臟形態(tài)異常，類似馬蹄，比如唇腭裂、魚鱗病、高腭弓、高足弓等。

目前，臨床上卡爾曼氏綜合征主要的診斷方式，就是到了青春期，十四五歲，第二性征還沒發(fā)育，同時(shí)通過問診詳細(xì)了解其在生活中的嗅覺功能，必要時(shí)進(jìn)行專業(yè)的嗅覺功能檢測評(píng)估，以便精準(zhǔn)地評(píng)價(jià)患者的嗅覺功能。如果嗅覺喪失或不夠敏感，這時(shí)候要關(guān)注他的家族史。

高度懷疑本綜合征的情況下，通過磁共振檢查看看嗅神經(jīng)、嗅球、嗅溝和嗅束的形態(tài)是不是正常，大部分卡爾曼氏綜合征患者存在嗅球發(fā)育不良，嗅溝變淺，或者嗅神經(jīng)束缺失。再通過激素檢測、性腺軸興奮試驗(yàn)，看看性腺是暫時(shí)性延遲發(fā)育還是永久性根本不能發(fā)育，最后通過基因檢測來進(jìn)一步佐證診斷。

要想早期發(fā)現(xiàn)這個(gè)病，比如發(fā)現(xiàn)孩子從小嗅覺不好，要追根溯源，及時(shí)去做檢查。小男孩出生后兩個(gè)睪丸沒有降到陰囊里，停留在腹腔或者腹股溝內(nèi)，同時(shí)嗅覺還有問題，就應(yīng)該引起重視。

卡爾曼氏綜合征患者不治療，整個(gè)人生就跟別人不一樣了，這個(gè)病不會(huì)直接影響生命，但是會(huì)影響心理，影響一輩子的生活，將來男性會(huì)不育，女性會(huì)不孕。另外骨密度和代謝會(huì)受影響，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，易罹患甲狀腺炎等自身免疫性疾病。

即使不幸得上了這個(gè)病，也不必過度悲傷。因?yàn)楝F(xiàn)在有很好的治療方法，能讓性發(fā)育，也能生孩子。及時(shí)、合理的治療，患者能像正常人一樣保有健康和正常的生活。發(fā)現(xiàn)、診斷后可以隨時(shí)治療，比如早至兩三歲就開始治療，但大部分患者還是在青春期發(fā)現(xiàn)，隨后開始治療，效果也十分明顯。

**三、**卡爾曼氏綜合征怎么治療？

最重要的就是內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療有模擬正常青春發(fā)育的作用，就是補(bǔ)充激素。可以直接補(bǔ)充性腺激素，也可以補(bǔ)充促性腺激素，還可以補(bǔ)充促性腺激素釋放激素（GnRH），根據(jù)患者生活和病情具體情況來加以選擇。

補(bǔ)充性腺激素，可立竿見影地促進(jìn)第二性征發(fā)育，比如女孩會(huì)來月經(jīng)，乳房會(huì)發(fā)育，男孩能有正常的性功能。性腺激素又叫類固醇激素，是一種非蛋白類的激素，可以口服，也可以涂抹在皮膚上，塞在肛門中，通過皮膚黏膜吸收，使用方便。另外性腺激素價(jià)格也比較便宜。但是只補(bǔ)充性腺激素?zé)o法解決生育的問題，這是它的缺點(diǎn)，所以適用于不著急生育的患者，比如孩子很小，才十三四歲，這時(shí)候可以補(bǔ)充性腺激素，使第二性征發(fā)育即可。

補(bǔ)充促性腺激素，也就是促黃體生成素和促卵泡素。正常情況下，男性沒有月經(jīng)，促性腺激素是持續(xù)性分泌，女性有月經(jīng)，促性腺激素是周期性分泌，波動(dòng)比較大。所以促性腺激素男性是持續(xù)注射，每周注射1-3次，可以產(chǎn)生精子，產(chǎn)生精子的同時(shí)，雄激素也會(huì)高起來，第二性征發(fā)育和生育的問題都能解決了。女性先讓卵泡發(fā)育，使用卵泡刺激素的替代物，叫尿促性腺激素（HMG），注射HMG后卵泡發(fā)育到大概2厘米大小，再注射人絨毛膜促性腺激素（HCG），這時(shí)就會(huì)出現(xiàn)排卵，就可以達(dá)到懷孕的目的。

補(bǔ)充促性腺激素釋放激素（GnRH），正常情況下，GnRH是脈沖式分泌，用一個(gè)人工泵來模擬下丘腦的功能，把GnRH裝到一個(gè)小泵里，通過一根線樣細(xì)管和埋藏在皮下的一根很細(xì)的針連接起來，通過電腦控制，定時(shí)體內(nèi)注射，比如每隔90分鐘注射一定量的GnRH進(jìn)去，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，前提是垂體的功能是正常的，99%的卡爾曼氏綜合征患者垂體都是好的。用GnRH泵進(jìn)行脈沖式治療是最符合生理的，因此比注射促性腺激素效果更好，獲得精子和卵子比較快，懷孕時(shí)間大大縮短。

圖2 原創(chuàng)版權(quán)圖片，不授權(quán)轉(zhuǎn)載

在此補(bǔ)充說明一下，GnRH和促性腺激素，屬于蛋白質(zhì)類或者肽類激素，是有活性的，所以不能通過口服，必須皮下、肌肉或靜脈注射才能保證其活性。

通過補(bǔ)充激素，部分患者在促進(jìn)第二性征發(fā)育的同時(shí)，嗅覺也會(huì)有一定程度的改善，有些患者改善很明顯。

對(duì)于有合并癥的患者，比如唇腭裂、隱睪、尿道下裂，需要手術(shù)修補(bǔ)或復(fù)位，這就需要外科醫(yī)生參與，大概不到10%的卡爾曼氏綜合征患者需要手術(shù)治療。

盡管卡爾曼氏綜合征患者通過補(bǔ)充激素，儼然已經(jīng)變成了正常的女性或男性，但性激素每時(shí)每刻都是需要的，所以理論上應(yīng)該不能停藥，需要終生治療。當(dāng)然隨著年齡增長可以隨時(shí)調(diào)整治療方案，如果不考慮生育，口服性腺激素就可以了。希望患者能有一個(gè)很好的依從性，遵醫(yī)囑堅(jiān)持治療，不隨意減停藥。

那么，卡爾曼氏綜合征能預(yù)防嗎？它是一種遺傳病，目前沒有好的辦法預(yù)防，但是可以通過遺傳咨詢或產(chǎn)檢診斷，避免生出患有此病的孩子。