害怕感染新冠？醫(yī)生用八大招數(shù)將你安全送回家。

撰文 | 張致琦（布朗大學(xué)附屬羅德島醫(yī)院心胸外科實(shí)驗(yàn)室博士后研究員，前復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心血管外科主治醫(yī)師）

近期，東北地區(qū)的疫情反彈牽動著國人的心。雖然大多數(shù)地區(qū)早已復(fù)工復(fù)學(xué)，但新冠的陰影仍籠罩著我們，專家們也一直在強(qiáng)調(diào)疫情有可能二次來襲，每個人仍然面臨著感染的風(fēng)險。假如你突然出現(xiàn)了發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，會不會懷疑自己得了新冠肺炎呢？在醫(yī)院，你將接受一套什么樣的診療呢？

日益精進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)發(fā)展至今，越來越多的新技術(shù)和專業(yè)名詞讓我們云里霧里，一知半解。本文我們將為大家介紹新冠肺炎臨床診療的大概經(jīng)過，以及其中涉及的各項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)，看看醫(yī)生是怎樣救治新冠肺炎患者的。

1 鼻咽拭子檢測：病毒樣本采集剛到醫(yī)院，醫(yī)生如何確診你是否感染新冠病毒呢？這里用到的檢測方法叫鼻咽拭子檢測。這是一種臨床常用的從鼻咽部呼吸道粘膜表面采集病原體的檢測方法。這種方法可以探查出大多數(shù)引起呼吸道感染的病毒或細(xì)菌。因?yàn)楸茄适米拥钠占靶约昂喴撞僮餍?，在對抗新冠肺炎的?zhàn)役中它成為了核心的疾病“偵察兵”。

別以為鼻咽拭子就是拿根棉簽在你鼻子里刷一下這么簡單，試過的人應(yīng)該都知道這滋味并不好受。它使用的是一種特制的棉簽，長15厘米（大概跟市面上那些名字里帶Plus的手機(jī)差不多長）。在檢查的時候，你需要稍微向后傾斜頭部，使鼻通道能成一直線，這樣減少棉簽進(jìn)入鼻腔時的阻力。這時，醫(yī)護(hù)人員將沿著鼻中隔輕輕地將拭子插入鼻道底部上方，直至鼻咽部，感覺到阻力為止。一般拭子的深度應(yīng)等于從鼻孔到外耳道開口的距離。將拭子放置幾秒鐘以吸收分泌物，然后在旋轉(zhuǎn)拭子的同時慢慢將其移開。

圖1. 鼻咽拭子檢測操作圖。來源：FM Marty et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMvcm2010260

標(biāo)本取樣后放入特制的試管中，被送入檢驗(yàn)部門進(jìn)行特殊的病毒核酸檢測。

2 病毒核酸檢測即時逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)(Real-time/Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, rRT-PCR or qRT-PCR)

經(jīng)鼻咽拭子采集得到的標(biāo)本送入檢驗(yàn)室后就要進(jìn)行病毒檢測了。新冠病毒是一種帶包膜的正單鏈RNA病毒（病毒RNA進(jìn)入宿主細(xì)胞后可直接作為信使RNA參與蛋白合成）。我們知道目前廣泛使用的檢測DNA的實(shí)驗(yàn)技術(shù)叫聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR），那檢測RNA呢？這里用到的叫即時逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)（qRT-PCR）。

聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）是1983年由美國生物化學(xué)家Kary Mullis發(fā)明的。它采用“熱循環(huán)”的辦法，使反應(yīng)物經(jīng)過反復(fù)的加熱和冷卻循環(huán)，進(jìn)行不同的溫度依賴性反應(yīng)，特別是DNA熔解和酶驅(qū)動的DNA復(fù)制。PCR使用兩種主要試劑：引物（一種短的單鏈DNA片段，稱為寡核苷酸，是與目標(biāo)DNA區(qū)域?qū)?yīng)的互補(bǔ)序列）和DNA聚合酶。在PCR的第一步中，DNA雙螺旋的兩條鏈在高溫下物理分離，這一過程稱為核酸變性。在第二步中，降低溫度，引物與DNA的互補(bǔ)序列結(jié)合。然后，以兩條DNA鏈作為DNA聚合酶的模板，組裝新的DNA鏈。隨著PCR的進(jìn)行，擴(kuò)增生成的DNA將用作復(fù)制模板，從而啟動鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，原始DNA模板被指數(shù)擴(kuò)增。而在逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)（RT-CPR）中多了一步：需先使用逆轉(zhuǎn)錄酶將標(biāo)本內(nèi)的RNA轉(zhuǎn)化為互補(bǔ)DNA（cDNA），然后將cDNA用作使用PCR進(jìn)行指數(shù)擴(kuò)增的模板。

這里還涉及一個“即時”（Real-time）的概念——這里的命名方式經(jīng)常容易引起混淆。所謂的Real-time PCR又叫量化PCR（Quantitative PCR or qPCR）。它是指在做PCR期間（即實(shí)時）監(jiān)控目標(biāo)DNA分子的擴(kuò)增，而不是像常規(guī)PCR一樣在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時獲得數(shù)據(jù)。qPCR中檢測PCR產(chǎn)物的兩種常用方法是1）結(jié)合雙鏈DNA的非特異性熒光染料或者2）由熒光標(biāo)記的寡核苷酸所組成的序列特異性DNA探針，僅在探針與其互補(bǔ)序列雜交后才能被檢測到。所以我們用來檢測新冠病毒的手段就是結(jié)合了“即時”以及“逆轉(zhuǎn)錄”兩者的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)。

qRT-PCR技術(shù)檢測一份樣本平均要花費(fèi)6到8個小時。與其他可用的病毒分離方法相比，qRT-PCR更快捷，且不易出現(xiàn)標(biāo)本污染，因?yàn)檎麄€過程都可以在封閉的試管中完成。它是目前檢測新冠病毒相對而言最準(zhǔn)確的方法。

圖2. PCR技術(shù)能夠成倍復(fù)制采集標(biāo)本中的病毒基因，判斷患者是否感染了新冠病毒。

1. 用鼻咽拭子獲取患者呼吸道分泌物標(biāo)本（其中可能含有病毒的遺傳物質(zhì)RNA）。

2. 標(biāo)本中加入人工合成的引物，與特定的標(biāo)記新冠病毒的基因片段結(jié)合，開始基因擴(kuò)增。

3. 用熒光標(biāo)記目標(biāo)基因片段，在機(jī)器中探測并量化顯示基因的擴(kuò)增。

來源：Hadaya J et al. JAMA. 2020 Apr 1. doi: 10.1001/jama.2020.5388.

以鼻咽拭子法獲得病毒標(biāo)本后，經(jīng)化學(xué)溶液處理去除雜質(zhì)（例如蛋白質(zhì)和脂肪），僅提取樣品中存在的RNA（這些RNA是人自身遺傳物質(zhì)和冠狀病毒RNA的混合物），隨后使用特定的酶將RNA反轉(zhuǎn)錄為DNA。接著，檢驗(yàn)員向樣本中加入一些短DNA片段，它們能與轉(zhuǎn)錄后病毒DNA的特定部分互補(bǔ)，如果樣品中存在病毒，這些片段就會附著到與病毒DNA對應(yīng)的區(qū)域。同時加入的還有一些用于擴(kuò)增過程中構(gòu)建DNA鏈的遺傳片段，以及另外一些含有標(biāo)記物的片段，用于在之后的步驟中檢測病毒。

接下來就是把這些混合物交給RT-PCR機(jī)器了。機(jī)器在加熱和冷卻之間循環(huán)，觸發(fā)熔解及聚合反應(yīng)，從而產(chǎn)生與病毒DNA目標(biāo)部分相同的副本。循環(huán)不斷往復(fù)，每個循環(huán)都將之前的DNA數(shù)量翻倍：兩個變?yōu)樗膫€，四個變?yōu)榘藗€。標(biāo)準(zhǔn)的qRT-PCR設(shè)置通常需要經(jīng)過35個循環(huán)，這意味著結(jié)束時，樣品中存在的每條目標(biāo)病毒鏈都會產(chǎn)生約350億個新的副本。構(gòu)建新的病毒DNA片段后，附著在DNA鏈上的標(biāo)記物會釋放出熒光。熒光強(qiáng)度被機(jī)器探測到，并實(shí)時顯示在電腦屏幕上。在每個循環(huán)后，計(jì)算機(jī)都會記錄熒光量。當(dāng)這個量超過一定水平時，就確認(rèn)了病毒存在。檢驗(yàn)員同時記錄達(dá)到此水平所需的周期數(shù)來估計(jì)感染的嚴(yán)重程度：周期越短，病毒感染越嚴(yán)重。

病毒RNA檢測的方式仍有其局限性。在實(shí)際情況中，有很多原因會導(dǎo)致核酸檢測呈假陰性，例如取樣不充分。如前所述，鼻咽拭子檢測需要將長棉簽深入鼻腔后部收集鼻分泌物，然后將拭子旋轉(zhuǎn)幾次。這不是一個容易完成的操作，有時病人因不適而難以忍受，導(dǎo)致采樣不確切。其他可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果的原因，則與實(shí)驗(yàn)技術(shù)本身和檢測使用的試劑的純度等密切相關(guān)。所以，目前對于新冠肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合臨床癥狀、有無疫區(qū)滯留史、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查綜合判斷指定的，而并非傳統(tǒng)概念中的實(shí)驗(yàn)室檢查就是金標(biāo)準(zhǔn)。

3 血液檢測及血清抗體的檢測血液檢測同樣是診斷新冠肺炎的重要手段之一。采集完鼻咽拭子，醫(yī)生就會安排你抽血。你可能會問：驗(yàn)血能驗(yàn)出新冠病毒嗎？

答案是：不，血液檢查不是直接探查病毒的手段，而是檢測身體內(nèi)對病毒的抗體，來反映是否感染的狀態(tài)。

對于感染性疾病，我們臨床常用的血液檢查一般包括大家熟悉的血常規(guī)，肝、腎功能，炎癥標(biāo)志物（如C反應(yīng)蛋白）等。在懷疑有其他臟器損傷時，醫(yī)生可能會增加其他檢查，比如懷疑病毒累及心臟，需要查心肌酶；有腎功能不全或者關(guān)節(jié)疼痛，會考慮自身免疫問題，就需要查自身免疫抗體。新冠肺炎患者常見的血液檢查結(jié)果是正?；蛘咻p度升高的白細(xì)胞，多數(shù)患者會出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，并有C反應(yīng)蛋白及D二聚體（一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，反應(yīng)機(jī)體纖溶狀態(tài)，凝血功能的指標(biāo)）升高，少部分患者有肝腎功能的指標(biāo)異常，比如ALT/AST（谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶）、乳酸脫氫酶（LDH）或者肌酐（Cr）升高。

在臨床工作中，醫(yī)生一般會預(yù)判感染病人的白細(xì)胞會升高，越重的病人白細(xì)胞越高，當(dāng)然重癥感染導(dǎo)致血白細(xì)胞低于正常范圍低限的情況也不少見。不過，在新冠肺炎的患者中見到的白細(xì)胞總數(shù)正?；蛏愿咭稽c(diǎn)、淋巴細(xì)胞總數(shù)降低，這在平日的診療中并不多見，因此這一血液檢查的特征在疫情中更有診斷價值。

第三軍醫(yī)大學(xué)繆洪明教授為通訊作者在一篇Nature子刊上的文章指出[1]，淋巴細(xì)胞減少能有效預(yù)判新冠肺炎的疾病嚴(yán)重程度。他們研究小組認(rèn)為，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制可能有：（1）病毒直接感染淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡；（2）病毒直接破壞淋巴器官；（3）炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）α，白介素（IL）-6等持續(xù)紊亂導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡；（4）代謝紊亂（如高乳酸血癥）產(chǎn)生的代謝因子對淋巴細(xì)胞的抑制作用。

除了以上臨床上常用的血液指標(biāo)，面對新病毒我們還有別的武器。目前科學(xué)研究轉(zhuǎn)換臨床并商業(yè)化的一個熱點(diǎn)就是抗病毒的自生抗體的檢查?？贵w，又稱免疫球蛋白（Ig），是由成熟的B型淋巴細(xì)胞分泌出的一種大分子蛋白，能幫助標(biāo)記病原體，方便其他免疫細(xì)胞追殺之。一般我們將抗體分為五種類型：A，D，E，G，M。臨床常用的檢驗(yàn)一般針對Ig M和Ig G。通俗的說，可以將Ig M理解為快反應(yīng)抗體，一般需要3~7天才會產(chǎn)生。如果Ig M陽性，則說明近期有感染過抗體相對應(yīng)的病原體。而Ig G則是一種慢反應(yīng)抗體，一般需要1周以上才能生成，有了它之后機(jī)體對于這種病原體就有了免疫力。目前臨床上常用的抗體檢驗(yàn)方式有以下幾種：

圖3. RDT流程圖。來源：
https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/serology/Serology-based-tests-for-COVID-19.html

考慮到技術(shù)的便捷性及可復(fù)制性，目前在國內(nèi)使用最多的是RDT和ELISA。不過，這些檢測方法都不是完美的。根據(jù)包括CNN、The New York Times等美國的媒體報道[2, 3]，在美國市場上的抗體試劑盒大部分有著超過10%的假陽性率，個別產(chǎn)品的假陽性率甚至超過15%。通俗的說，假陽性率就是當(dāng)你檢測結(jié)果呈陽性——即你可能已經(jīng)對新冠病毒產(chǎn)生了免疫力——但實(shí)際上你并沒有免疫力的概率。15%的假陽性率就意味著100個檢測陽性的人里有15個人并沒有抗體。新冠病毒的感染率至今沒有準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，目前普遍認(rèn)為人群中的感染率為5%左右[4-6]。放在一個一百萬人口的城市中，那就是大約有5萬人確實(shí)感染了病毒。如果我們給這一百萬人全部檢測病毒抗體的話，測試結(jié)果會告訴我們有15萬人感染過病毒，而且已經(jīng)產(chǎn)生了活性抗體——這之間的差值有10萬人。如果讓這10萬個自信滿滿、本以為不可能再被感染病毒的人復(fù)工，那病毒暴發(fā)就會造成災(zāi)難性的結(jié)果。所以眼下需要攻克的難題是如何降低抗體檢測的假陽性率。

為什么抗體檢測的假陽性率難以降低？

首先得承認(rèn)的是，任何一種檢測方式都不可能達(dá)到完美的百分之一百。拿ELISA法來說，檢測試驗(yàn)本身提供的抗原的純度、加入的二抗純度和活性、儀器探測熒光強(qiáng)度的取舍區(qū)間（比如預(yù)設(shè)>X是陽性，而比X小0.1的就被歸入陰性，但其實(shí)兩者的熒光強(qiáng)度幾乎一樣）等等因素都會影響試驗(yàn)結(jié)果，若是多個因素混淆在一起，干擾更是會呈幾何倍數(shù)增長。

其次，人體內(nèi)的抗體種類繁多，會產(chǎn)生很多所謂交叉反應(yīng)，比如人類皰疹病毒6會造成麻疹I(lǐng)gM抗體檢測陽性。在新冠病毒感染中，也存在其他冠狀病毒感染產(chǎn)生抗體造成假陽性的情況?？偟膩碚f，新冠病毒的抗體檢測還有一些技術(shù)難點(diǎn)需要攻克。

4 影像學(xué)檢查——CT掃描大家肯定記得今年2月12日公布的“當(dāng)日全國新增確診人數(shù)”陡然增加15152例，因?yàn)楹笔∈状螌ⅰ芭R床診斷病例數(shù)”納入了確診病例數(shù)（過去納入疑似病例）?！芭R床診斷病例”特指具有新冠肺炎影像學(xué)特征的疑似病例。在抗疫過程中，影像學(xué)檢查，特別是我們熟悉的CT掃描，對于控制疫情功不可沒。

圖4. 新冠肺炎患者的典型CT表現(xiàn)。來源：
https://doi.org/10.1148/radiol.2020200257

今年1月，蘭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的新冠團(tuán)隊(duì)在影像學(xué)權(quán)威期刊Radiology上發(fā)表文章[7]，展示了非增強(qiáng)CT掃描下新冠肺炎患者典型的雙肺周圍性 “毛玻璃樣渾濁”。2月，來自武漢的團(tuán)隊(duì)也在Radiology上發(fā)文[8]，呈現(xiàn)了新冠肺炎患者治療前的典型病變及治療后炎癥吸收的影像學(xué)表現(xiàn)。同期還有來自湖南的團(tuán)隊(duì)發(fā)文[9]，運(yùn)用先進(jìn)的三維立體渲染技術(shù)構(gòu)建了新冠肺炎患者肺部病灶的360度立體圖像，被各大媒體轉(zhuǎn)載，成了代表新冠肺炎CT掃描的標(biāo)準(zhǔn)圖像。

2月下旬，武漢的團(tuán)隊(duì)再次發(fā)文，在1014例患者中比較了核酸檢測和CT掃描對于診斷新冠肺炎的敏感性[10]，結(jié)論是CT掃描更為敏感。不過，這項(xiàng)研究引起了一些爭議。4月初，加州大學(xué)舊金山分校的團(tuán)隊(duì)在《內(nèi)科學(xué)年鑒》（Annals of Internal Medicine）上發(fā)表了一篇觀點(diǎn)[11]，指出新冠疫情特殊時期各大雜志加快出版程序，部分雜志只給審稿人24小時審閱稿件，可能無法保證論文的質(zhì)量。他們在詳細(xì)審閱武漢團(tuán)隊(duì)的稿件后發(fā)現(xiàn)許多問題，例如方法部分描述不夠完整，沒有考慮可能存在的選擇性偏移，缺乏有效的診斷金標(biāo)準(zhǔn)等等，限制了研究結(jié)果的推廣。他們認(rèn)為文中描述的新冠肺炎典型表現(xiàn)（例如毛玻璃樣渾濁）并非特定于新冠，而常見于各種傳染性和非傳染性疾病中。因此，只有在患者被確診為新冠肺炎的概率很高的情況下，CT的陽性結(jié)果才是可信的。

美國放射學(xué)學(xué)院最新的指南[12]中闡述道：新冠肺炎的胸部影像學(xué)檢查結(jié)果與其他感染（包括流感、H1N1流感、SARS和MERS）重疊，不建議使用CT進(jìn)行篩查，或?qū)T作為一線檢測手段。所謂管中窺豹，在當(dāng)下的語境中解釋便是“需要將樣本量擴(kuò)展到全國，用大數(shù)據(jù)分析才能獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論”。4月30日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）刊發(fā)了一份由近40位國內(nèi)頂級科學(xué)家和臨床醫(yī)生共同發(fā)表的研究[13]，總結(jié)了全中國30個省市552家醫(yī)院1099例新冠患者的詳細(xì)資料，其中56.4%的患者有CT顯示毛玻璃樣混濁，17.9%的輕癥患者CT未見異常，2.9%的重癥患者CT掃描結(jié)果陰性。

筆者認(rèn)為，對于一種前所未見的疾病，即便是親臨第一線的臨床工作者也無法從一開始就有清醒的認(rèn)識。尤其在這場傳染性極強(qiáng)的瘟疫中，需要一線醫(yī)生在盡可能短的時間內(nèi)用現(xiàn)有的知識和技術(shù)做出最準(zhǔn)確的判斷，這無疑是極端困難的。即便是美國的頂級醫(yī)生也是在2個月之后經(jīng)歷了其他各國的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及本國的慘痛教訓(xùn)才總結(jié)出一些經(jīng)驗(yàn)。事實(shí)證明，當(dāng)時將CT診斷歸入確診病例的舉措對于后面的疫情控制起到了積極的影響，在權(quán)威雜志發(fā)表的系列相關(guān)論文也推動了這一舉措的實(shí)施。

5 呼吸支持治療（無創(chuàng)）目前沒有針對性的特效抗新冠病毒藥物，所以對新冠肺炎主要以支持治療為主。輕癥患者一般不需要特殊治療，可對癥進(jìn)行降溫、吸氧及營養(yǎng)支持等療法。對重癥患者的治療則是系統(tǒng)工程。從治療呼吸衰竭使用的呼吸機(jī)，到治療腎功能衰竭使用的血透機(jī)，再到治療心功能衰竭的體外膜肺氧合技術(shù)（Extra-Corporeal Membrane Oxygenation，ECMO，俗稱葉克膜），都是到危急關(guān)頭才使用的生命支持裝置。這其中，呼吸機(jī)是歷史最悠久的發(fā)明。

簡單地說，呼吸機(jī)治療就是通過機(jī)器輔助或者代替人自主的呼吸功能，同時機(jī)器給予的氣體含有比大氣含氧量（21%）更高的氧氣含量，并有濕化器增加流通氣體內(nèi)的濕度，以保護(hù)呼吸道粘膜。這種治療方式的目的并非消滅病毒本身，而是通過輔助呼吸功能維持生命，給機(jī)體自身的免疫力以及對抗病毒的藥物更多作用的時間。在非疫情時期，呼吸機(jī)主要運(yùn)用于手術(shù)病人術(shù)后蘇醒過程的呼吸輔助，以及重癥病人呼吸衰竭的治療。

圖5. 早期箱式呼吸機(jī)示意圖。來源：
https://doi.org/10.1164/rccm.201503-0421PP

最早出現(xiàn)的呼吸機(jī)使用負(fù)壓來提供呼吸輔助。上圖中負(fù)壓呼吸機(jī)的雛形被稱為“箱式呼吸機(jī)”，由蘇格蘭科學(xué)家John Dalziel在1838年發(fā)明。它外形就好像一個箱子，患者坐在其中，除了頭部露在外面，身體的其他部分都在這個完全密閉的箱子中。負(fù)壓是通過手動將空氣泵入或抽出而建立的，有壓力表監(jiān)測箱內(nèi)的負(fù)壓程度。這類呼吸機(jī)的原理是通過降低身體外部環(huán)境的氣壓改變整個呼吸系統(tǒng)和大氣壓力平衡，間接迫使空氣被“吸入”肺部。

圖6. 鐵肺。來源：
https://time.com/5815499/ventilator-history/

負(fù)壓呼吸機(jī)中最出名的無疑是上世紀(jì)20年代發(fā)明的“鐵肺”。 從20年代初到50年代末，脊髓灰質(zhì)炎每年暴發(fā)一次，襲擊成千上萬的受害者，且主要是兒童，成了全世界家庭所恐懼的惡魔，僅在1952年，脊髓灰質(zhì)炎就導(dǎo)致了3000多名兒童死亡，常見的死因是病毒引起的致命性呼吸肌癱瘓。“鐵肺”通過改變密閉艙內(nèi)的壓力，使胸部膨脹和收縮，從而將空氣吸入肺或從肺中壓出，成為治療呼吸肌癱瘓的主要手段。

圖7. 肺動機(jī)。來源：
https://doi.org/10.4187/respcare.01420

如今臨床上廣泛使用的是正壓輔助通氣——這一概念最早出現(xiàn)于20世紀(jì)初。最早投入商業(yè)化生產(chǎn)的正壓通氣呼吸機(jī)是由德國發(fā)明家Johann Heinrich Dr?ger和他的兒子于1907年推出的無創(chuàng)“肺動機(jī)”（Pulmotor），可以將外接的氧氣經(jīng)呼吸機(jī)給予的正向壓力通過呼吸面罩輸送到肺部，直到達(dá)到設(shè)定壓力為止，然后機(jī)器自動切換到呼氣模式。隨著時間的推移，正壓通氣呼吸機(jī)經(jīng)歷了無數(shù)次創(chuàng)新和變革，以及現(xiàn)代計(jì)算機(jī)程序引入提供了各種不同呼吸治療模式的改革，逐漸成為了目前大家熟悉的樣子。

圖8. 經(jīng)鼻高流量供氧系統(tǒng)。來源：
https://emupdates.com/the-high-flow-nasal-cannula-in-the-emergency-department/

臨床上另一種常用的無創(chuàng)輔助呼吸治療叫作經(jīng)鼻高流量吸氧。這套系統(tǒng)除了提供高流速的氧氣，還有加熱和加濕功能，能提高患者的耐受性和舒適度。高流速的給氧有以下優(yōu)點(diǎn)：1）可最大程度地減少室內(nèi)空氣的摻雜，從而增加可提供給患者的吸入氧濃度；2）能夠沖淡呼吸道死腔內(nèi)二氧化碳，提高氧氣輸送效率；3）理論上可將增加的流速轉(zhuǎn)化為呼氣末正壓（PEEP）。雖然經(jīng)鼻高流量吸氧設(shè)備不能像其他形式的機(jī)械通氣那樣提供輔助支撐或增加潮氣量（每次呼吸的有效通氣量），但所提供的少量正壓有助于減少呼吸運(yùn)動作功，達(dá)到與使用持續(xù)氣道正壓（CPAP）模式輔助通氣相似的效果。經(jīng)鼻高流量吸氧技術(shù)在我國的抗疫過程中被廣泛使用（俗稱氧療），在治療呼吸困難的患者中起到了積極作用。

6 氣管插管當(dāng)新冠肺炎患者出現(xiàn)呼吸衰竭時，往往需要用到有創(chuàng)呼吸支持了，也就是大家熟悉“氣管插管”。顧名思義，氣管插管就是將特制的管道通過口腔經(jīng)過口咽部及聲門插入氣管的過程。插入氣管的關(guān)鍵是清晰地暴露聲門，通常需要喉鏡深入口咽部，打開會厭軟骨，充分暴露聲門，同時能將舌頭擋開。一般情況下，插管是在深度鎮(zhèn)靜下進(jìn)行的，比如手術(shù)前，而在緊急情況下，比如呼吸衰竭或心功能衰竭嚴(yán)重時，患者往往已經(jīng)失去意識，插管前就不適用或很少使用鎮(zhèn)靜藥物。因此，緊急插管時，很可能會刺激患者咽部神經(jīng)反射，引起嗆咳，飛沫直接噴濺到周圍人的面部。對新冠病人的醫(yī)護(hù)人員來說，這無疑是個巨大的威脅。

4月初的NEJM上有一篇有趣的報道[14]：波士頓的醫(yī)生們做了一個刺激人體模型嗆咳的實(shí)驗(yàn)。身著標(biāo)準(zhǔn)個人防護(hù)裝備（PPE）的醫(yī)師站在假人的頭側(cè)，并將裝有10 ml熒光染料的小乳膠氣球放在人體模型的下咽部。用壓縮氧氣給氣球充氣直到破裂，以氣球爆炸粗略模擬咳嗽的效果，再用紫外線勘察染料的噴濺范圍。從下圖可見，一聲咳嗽對醫(yī)護(hù)人員的健康可能造成多大的威脅。

圖9：紫外光下可見醫(yī)護(hù)人員的面罩上濺滿了染料（白色點(diǎn)）來源：R Canelli et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMc2007589

有創(chuàng)呼吸支持的意義在于開通了連接肺部和呼吸機(jī)的溝通管道，這樣呼吸機(jī)提供的氧氣能更充分地進(jìn)入肺部。對于呼吸肌無力或者意識喪失、失去自主呼吸的病人來說，插管是保障呼吸機(jī)正常提供氧氣的唯一途徑。有創(chuàng)呼吸支持治療在病毒引起的成人呼吸窘迫綜合癥（ARDS）中有著不可替代的核心作用。但當(dāng)肺炎發(fā)展到ARDS時往往預(yù)示著不良的后果，有研究報道ARDS的病例死亡率在50%左右。因此，對抗重癥我們還需要其他武器的幫助。

7 神秘的葉克膜——體外膜肺氧合技術(shù)（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）“葉克膜”這個俗稱的流行跟當(dāng)年的臺灣重癥醫(yī)生、現(xiàn)在的臺北市長柯文哲有很大關(guān)系?？箩t(yī)生基本能算上是醫(yī)生界的帕瓦羅蒂，能說也敢說。他最早將ECMO引入臺灣并發(fā)揚(yáng)光大，還起了個朗朗上口的諧音中文名，甚至有吃瓜群眾一度以為臺灣新出了一個姓葉名克膜的神醫(yī)。我至今記得柯醫(yī)生在他的TED講座《生死的智慧》講的幾個小故事：青年女子經(jīng)歷4小時心肺復(fù)蘇加葉克膜后心腎聯(lián)合移植，術(shù)后重回嘻哈舞臺；中年男子靠葉克膜無心存活16天后再做心臟移植；成人呼吸窘迫綜合征患者經(jīng)歷116天葉克膜支持成功治愈……簡直像科幻小說的情節(jié)。不過這并非小說，而是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)真實(shí)可見的成就。

圖10. 葉克膜儀器。來源：
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86003

這么神奇的葉克膜到底是什么？什么情況會用到它？用了病就能好嗎？

體外膜肺支持技術(shù)（ECMO），又被稱為體外生命支持技術(shù)（Extracorporeal Life Support, ECLS），是現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)能提供的最高級別的生命支持技術(shù)，在心臟或呼吸功能嚴(yán)重受損、無法維持基本生命需要時提供的一種體外機(jī)械代替治療。簡單地說，ECMO就是一個水泵加一張過濾膜。“水泵”是可以精密調(diào)節(jié)的人工泵，一般有入路和出路兩條管道（有時也會用多條入路或出路），由外科醫(yī)生根據(jù)ECMO的不同工作模式將人工管路放置入相應(yīng)的動脈或靜脈中，就像心臟一樣使整個身體內(nèi)血液循環(huán)流動。

所謂“過濾膜”學(xué)名叫膜形氧合器，手術(shù)室里俗稱“膜肺”，是一種由聚丙烯或硅膠樹脂為主要材料的薄膜。薄膜上有無數(shù)直徑小于1微米的微孔以供氣體交換，并防止血液內(nèi)蛋白等其他物質(zhì)流失。外接管路引流出低氧血液，流經(jīng)充滿氧氣的膜肺，經(jīng)氣體交換后恢復(fù)高氧含量，再通過泵循環(huán)和外接管路注入大血管中——這樣整個ECMO系統(tǒng)可以起到暫時代替心臟和肺的作用。

ECMO需要由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生及護(hù)士精心調(diào)控，24小時不能間斷。一方面是泵的流量和阻力的監(jiān)控，流量的大小直接關(guān)系到患者全身的血液供應(yīng)，一旦出現(xiàn)管路阻塞等情況，泵內(nèi)壓力升高、流量下降，就需要緊急處理，排查調(diào)整管路系統(tǒng)。另一個特別重要的監(jiān)護(hù)內(nèi)容是患者的凝血功能。臨床常用的抗凝血藥物是肝素，它阻止凝血系統(tǒng)激活。肝素在體內(nèi)代謝很快，所以在維持ECMO治療期間需要持續(xù)靜脈給藥。不過物極必反，過度的抗凝血會造成自發(fā)性出血甚至威脅生命，這就意味著我們需要一個實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能定時監(jiān)測體內(nèi)的凝血功能，維持一個相對穩(wěn)態(tài)。臨床使用的參數(shù)叫活化凝血時間（Activated clotting time, ACT），即血液樣本從加入促凝劑（如凝血因子12激活劑）到血塊形成的時間，需要根據(jù)病情定時監(jiān)測。

如上所述，ECMO是一種需要專業(yè)醫(yī)療人員精心調(diào)控的高級生命支持設(shè)備，也是對抗新冠病毒引起的呼吸功能衰竭的最后一道防線。換句話說，只有在患者病情嚴(yán)重的時候才會用到。

也許你會問，既然是這么好的設(shè)備，為什么不早點(diǎn)用，早點(diǎn)用不會好得快嗎？

首先，所有的生命支持設(shè)備都僅有支持生命體征的功能，本身不能治療疾病。像呼吸機(jī)一樣，雖然不斷被強(qiáng)調(diào)在治療中的重要性，但ECMO本身不能殺死身體里的病毒，只是幫助心臟和肺將富含氧氣的血液輸送到機(jī)體的每個角落。

其次，安裝和運(yùn)轉(zhuǎn)ECMO過程中有各種并發(fā)癥的可能，如插管部位出現(xiàn)血栓，穿刺肢體因插管導(dǎo)致缺血壞死，肝素抗凝過量導(dǎo)致出血等等。筆者親歷過一位年輕女病人使用ECMO后搶救成功，卻不幸出現(xiàn)一側(cè)下肢缺血，留下行動不便的后遺癥。

再次，放置ECMO的插管技術(shù)需要專業(yè)的外科醫(yī)生或者重癥科醫(yī)生操作，需要體外循環(huán)醫(yī)生協(xié)助運(yùn)轉(zhuǎn)及監(jiān)護(hù)，需要在監(jiān)護(hù)室中由護(hù)士24小時不間斷地維護(hù)。這些人力物力不可能每家醫(yī)院都具備，甚至有ECMO的醫(yī)院一般也只有個位數(shù)的機(jī)器可供使用。生命支持領(lǐng)域的權(quán)威協(xié)會“體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization）”的全球注冊統(tǒng)計(jì)顯示，使用ECMO后順利存活出院的病例不足50%（截稿時156/314，49%，
https://www.elso.org/COVID19.aspx）。

8 藥物治療的進(jìn)展入院后，患者總會想要“吊點(diǎn)鹽水”讓自己的病情好得快些。目前治療新冠肺炎，到底能用哪些藥，哪些藥用處不大，哪些藥反而有害呢？

1) 氯喹或者羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素效果存疑，有發(fā)生惡性心律失常致死的可能。

新冠治療方案中被討論最多的就是抗瘧藥物氯喹或羥氯喹與阿奇霉素合用。羥氯喹和氯喹主要用于治療瘧疾和某些自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；阿奇霉素用于治療鏈球菌性喉炎和細(xì)菌性肺炎。兩種藥物的優(yōu)點(diǎn)是都很便宜，更因?yàn)槭浅墒焖幬?，生產(chǎn)方便。有研究證明，羥氯喹和氯喹可以殺死實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中的新冠病毒，可能是因?yàn)樗鼈兡茏钄嗖《净蛟诎麅?nèi)體的轉(zhuǎn)運(yùn)。阿奇霉素從未被用于病毒感染，不過它具有一定的抗炎作用，被認(rèn)為有助于減弱過度活躍的免疫反應(yīng)（盡管從未得到證實(shí)）。

早期報道表明[15, 16]，嚴(yán)重的新冠肺炎患者在接受氯喹或羥氯喹治療后病情改善更快。另外有報道稱使用羥氯喹和阿奇霉素的組合產(chǎn)生了積極的效果[17]。然而，最新的人體研究表明，使用氯喹或者羥氯喹沒有增加臨床獲益，和阿奇霉素聯(lián)用增加心律失常（QT間隙延長）的風(fēng)險，從而導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TdP）甚至死亡。目前美國FDA建議不要將氯喹或羥氯喹用于新冠病毒感染，除非住院病例或作為臨床試驗(yàn)的一部分[18]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）也發(fā)布了類似的聲明[19]，建議不要使用羥氯喹和阿奇霉素的組合。

2）瑞德西韋被美國FDA緊急獲批，允許用于住院的重癥新冠肺炎病人。

瑞德西韋其實(shí)已經(jīng)有十年的歷史，最初打算用來治療SARS和MERS。2014年針對埃博拉病毒的臨床試驗(yàn)失敗，導(dǎo)致這個藥物無人問津。不過此藥的安全性受人肯定，并且在體外實(shí)驗(yàn)中被證明能阻止冠狀病毒的復(fù)制。今年4月，瑞德西韋在若干項(xiàng)新冠肺炎的臨床試驗(yàn)中未得到陽性結(jié)果。4月下旬，吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）宣布一項(xiàng)在中國的臨床實(shí)驗(yàn)由于入組例數(shù)不夠而被終止，實(shí)驗(yàn)的也并沒得到最終結(jié)果（瑞德西韋研究結(jié)論矛盾：曹彬稱方案不同無法相比）。

當(dāng)大家一度對這個藥放棄希望的時候，突然來了個好消息：由美國國家過敏性疾病與傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）監(jiān)管的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，使用瑞德西韋的病人比用安慰劑的恢復(fù)時間縮短31%。于是就有了緊急獲批令[20]，但具體的藥效還需更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。

3）多種抗病毒藥物仍在臨床實(shí)驗(yàn)階段。

在艾滋病中使用的克力芝（洛匹那韋-利托那韋，Lopinavir-Ritonavir），是一種HIV-1蛋白酶的抑制劑。一項(xiàng)來自中國的臨床實(shí)驗(yàn)表明[21]，克力芝并沒有改善新冠肺炎患者的預(yù)后，不過此項(xiàng)研究中的患者都為重癥患者。而洛匹那韋-利托那韋本被認(rèn)為是抗病毒效力較低的藥物，只是因?yàn)樗?dú)特的作用機(jī)理而被猜測可能有抗新冠病毒的作用。之后會有其他臨床實(shí)驗(yàn)將該藥擴(kuò)大到輕癥患者中，結(jié)果可能更令人期待。其他的抗病毒藥物比如法匹拉韋（Favipiravir）和阿比朵爾（Abidol，Umifenovir）也在臨床實(shí)驗(yàn)中，目前沒有令人振奮的消息傳出。

4) 其他各種治療方案百花齊放，但效果尚不明朗。

從臨床治愈的新冠肺炎患者血液中提取抗體并進(jìn)行人工復(fù)制一度被認(rèn)為是極有可能成功的方案。治愈患者的血漿直接輸入重癥患者體內(nèi)也有小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。

炎癥風(fēng)暴可能是導(dǎo)致新冠病人多器官功能障礙、成人呼吸窘迫綜合癥的主要原因。因而人們猜測免疫抑制劑可能會對重癥患者有效，包括巴瑞替尼（Baricitinib，Janus激酶抑制劑），Actemra (Tocilizumab，白介素-6受體抑制劑)，Kevzara（Sarilumab，白介素-6受體抑制劑）等，都在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

也有不少中國學(xué)者發(fā)表了一些論文，闡述中藥對改善新冠肺炎癥狀的作用。當(dāng)然，隨機(jī)對照研究（Randomized controlled trial，RCT）是被廣泛接受的臨床實(shí)驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)。一切臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)都需要經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)的論證和專家的考量，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)才值得推廣。換個角度來看，這場疫情對于臨床學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)也不失為一場大考。

5）另外，哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院的專家表示，沒有證據(jù)證明大量補(bǔ)充維生素C能預(yù)防新冠病毒感染，所以，補(bǔ)充維生素適當(dāng)即可[22]。

結(jié) 語

對于這個來勢洶洶的病毒，全世界都被打了個措手不及。就攻克傳染病而言，最好的辦法莫過于接種疫苗。在特效疫苗尚未研制成功的當(dāng)下，我國的經(jīng)驗(yàn)證明，隔離防控以及追蹤個體病例的綜合疾控手段能有效抑制病毒的擴(kuò)散，目前全世界也都在模仿這套體系，但由于政治、文化等多種因素，“抄作業(yè)”的效果大相徑庭，歐美發(fā)達(dá)國家普遍成了重災(zāi)區(qū)。在全球進(jìn)行疫苗開發(fā)的競速的當(dāng)下，期待中國科學(xué)家能早日脫穎而出，帶來造福全人類的疫苗。

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[2] https://www.cnn.com/2020/04/28/health/coronavirus-antibody-tests-terrible/index.html

[3] https://www.nytimes.com/2020/04/24/health/coronavirus-antibody-tests.html

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[18] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-cautions-against-use-hydroxychloroquine-or-chloroquine-covid-19-outside-hospital-setting-or

[19] https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/

[20] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment

[21] B Cao et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

[22] https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/treatments-for-covid-19