甲羥戊酸激酶缺乏癥(mevalonate-kinasedeficiency,MKD)的主要特征為反復(fù)發(fā)燒和全身性的炎癥發(fā)作，其是由MVK基因的雙側(cè)功能缺失突變所引起的。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Clinical Investigation上題為“Increased core body temperature exacerbates defective protein prenylation in mouse models of mevalonate kinase deficiency”的研究報(bào)告中，來(lái)自Garvan研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了體內(nèi)核心溫度的上升如何誘發(fā)罕見(jiàn)遺傳性自身炎性疾病患者的炎癥發(fā)作。

MKD的發(fā)生是由編碼甲羥戊酸激酶(mevalonate kinase)的基因突變所引起，該酶是一種存在于機(jī)體所有細(xì)胞中的必要酶類(lèi)，缺失該酶會(huì)導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的積累，從而誘發(fā)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的功能異常并會(huì)誘發(fā)一定的炎癥。這種情況通常出現(xiàn)在兒童期的早期階段，患者通常會(huì)經(jīng)歷高燒和皮疹、潰瘍、淋巴結(jié)腫大以及腹痛，非常嚴(yán)重的疾病甚至還會(huì)引起機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)和發(fā)育問(wèn)題，同時(shí)也可能會(huì)致命。

研究者M(jìn)ike Rogers表示：我們的研究為理解MKD背后的生理學(xué)特征以及可能誘發(fā)的炎性發(fā)作提供了新的見(jiàn)解，同時(shí)也為開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)治療這種破壞性的疾病打開(kāi)了大門(mén)。

目前研究人員在理解MKD發(fā)病機(jī)制上的進(jìn)展較慢，尤其是理解什么樣的機(jī)制又發(fā)了MKD患者的疾病發(fā)作，缺乏相關(guān)理解的一個(gè)主要原因就是缺少合適的動(dòng)物模型來(lái)研究疾病的發(fā)病機(jī)制。為此，研究人員利用基因編輯手段開(kāi)發(fā)了新型小鼠模型來(lái)模擬MKD患者機(jī)體的代謝突變特征，比如，機(jī)體內(nèi)核心溫度的上升（可能在壓力或輕微感染時(shí)發(fā)生）就會(huì)加劇突變酶類(lèi)的影響并會(huì)導(dǎo)致異常蛋白的急劇堆積，這或許就是導(dǎo)致MKD患者炎癥發(fā)作的可能性原因。

目前研究人員并不清楚為何MKD的疾病嚴(yán)重程度非常廣泛，這種疾病是由兩個(gè)突變基因的拷貝所引起，其攜帶有250多個(gè)已知的突變，因此研究人員很難預(yù)測(cè)到底是什么樣的組合會(huì)引發(fā)輕度或嚴(yán)重的MKD。研究人員在疾病模型中開(kāi)發(fā)了不同的突變組合，即酶活性為正常水平的10%或20%。

研究者Rogers教授說(shuō)道：“我們發(fā)現(xiàn)，酶的活性存在一個(gè)閾值，在處于大約20%活性的時(shí)候，患者并不會(huì)發(fā)病，而如果酶的活性抵御這個(gè)閾值，疾病就會(huì)開(kāi)始出現(xiàn)，這時(shí)對(duì)蛋白質(zhì)的影響效應(yīng)就會(huì)真正開(kāi)始?！?/p>

機(jī)體酶活性為20%的小鼠往往患有非常輕微的疾病，而酶活性為10%的小鼠則會(huì)表現(xiàn)出明顯的疾病跡象，且其機(jī)體中異常蛋白質(zhì)的水平會(huì)更高。重要的是，提高體溫或會(huì)將酶活性降低到幾乎檢測(cè)不到的水平，從而就會(huì)導(dǎo)致異常蛋白的產(chǎn)量增加。

研究者表示：我們開(kāi)始預(yù)測(cè)性地利用這一信息，比如，通過(guò)測(cè)定血液樣本中異常蛋白的水平，研究人員或許就能預(yù)測(cè)疾病癥狀的嚴(yán)重性，而臨床醫(yī)生也能利用這一知識(shí)來(lái)幫助診斷和管理疾病。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，名為NLRP3的蛋白在MKD的炎性過(guò)程中也扮演著關(guān)鍵角色，由于其參與到了多種炎性疾病的發(fā)生過(guò)程中，因此研究人員對(duì)于開(kāi)發(fā)NLRP3阻滯劑用于臨床非常感興趣，本文研究也表明，靶向作用NLRP3或許能作為一種治療MKD的新型療法。

原始出處：

Marcia A. Munoz,Oliver P. Skinner,Etienne Masle-Farquhar, et al. Increased core body temperature exacerbates defective protein prenylation in mouse models of mevalonate kinase deficiency, Journal of Clinical Investigation (2022). doi：10.1172/JCI160929

來(lái)源：生物谷https://mp.weixin.qq.com/s/EhXXHrE4yPQl7Insebq_ng