熱愛跑馬拉松的程亦凡，他的人生也像是一場馬拉松：從1991年獲得物理博士學(xué)位，到2006年四十多歲時成為UCSF 助理教授，從1996年博士畢業(yè)五年后轉(zhuǎn)向結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，到2013年在冷凍電鏡解析膜蛋白結(jié)構(gòu)方面取得重要突破。他不被教條束縛，總是去挑戰(zhàn)各種極限。美國當(dāng)?shù)貢r間2020年4月27日，程亦凡教授當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士。祝賀！

整理 | 烏鴉少年

當(dāng)?shù)貢r間2020年4月27日，美國國家科學(xué)院（National Academy of Sciences，NAS）公布了最新一批院士及外籍院士入選名單。美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）生物化學(xué)和生物物理學(xué)教授、霍華德·修斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究員程亦凡當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士[1]。

來源：程亦凡本人提供

程亦凡1978年進(jìn)入武漢大學(xué)物理系就讀本科，1991年獲得中國科學(xué)院物理所博士學(xué)位，主要從事電子光學(xué)、成像理論和高分辨電鏡的理論和實驗研究。畢業(yè)后他先后輾轉(zhuǎn)于挪威和德國，繼續(xù)從事材料科學(xué)方面的電鏡研究。

1996年，程亦凡轉(zhuǎn)行進(jìn)入結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，先后在在 Ken Taylor 和藤吉好則實驗室學(xué)習(xí)冷凍電鏡（cryo-EM），研究二維晶體和膜蛋白結(jié)構(gòu)。1999年底，他來到哈佛醫(yī)學(xué)院，加入 Thomas Walz 實驗室。2003年參與解析水通道膜蛋白AQP0的結(jié)構(gòu)時，獲得了1.9埃的分辨率——在很長一段時間內(nèi)，這都是冷凍電鏡方法獲得的最高分辨率的結(jié)構(gòu)。2006年，程亦凡成為 UCSF 助理教授，開始了自己獨立的實驗室工作，致力于用冷凍電鏡技術(shù)研究生物大分子的三維結(jié)構(gòu)。

2013年底，他與同系的David Julius教授合作，首次利用單顆粒冷凍電鏡方法，將感受溫度和辣椒素的TRPV1通道蛋白結(jié)構(gòu)解析到近原子分辨率的水平，為冷凍電鏡領(lǐng)域帶來重大突破。許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家自此開始重新審視冷凍電鏡在結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中所能發(fā)揮的作用。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域通常使用X 射線晶體學(xué)、核磁共振成像（NMR）和冷凍電鏡這三大技術(shù)來研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。不過核磁共振成像技術(shù)只適用于相對較小的蛋白質(zhì)，X 射線晶體學(xué)則要求蛋白質(zhì)分子結(jié)晶形成良好的結(jié)構(gòu)。這兩種方法的局限性促使科學(xué)家轉(zhuǎn)而使用冷凍電鏡來研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。冷凍電鏡可以說是用電子顯微鏡給蛋白質(zhì)拍照：把蛋白質(zhì)迅速冷凍在一層很薄的玻璃化的水里，拍攝多個不同取向的單個顆粒蛋白的二維圖像，然后用計算機(jī)圖像處理算法將這些二維圖像結(jié)合起來，重構(gòu)成完整的三維圖像。

事實上，早在上世紀(jì)70年代，人們就開始用冷凍電鏡研究膜蛋白的結(jié)構(gòu)（后來2017年諾貝爾化學(xué)獎授予了冷凍電鏡的發(fā)明）。不過由于分辨率的限制，長期以來，冷凍電鏡是三項技術(shù)中相對冷門的一項。

到了2009年，程亦凡與他在 UCSF 的同事們一起合作開發(fā)了單電子計數(shù)相機(jī)，與傳統(tǒng)的 CCD 相機(jī)先將電子轉(zhuǎn)換為光子進(jìn)而記錄光子信號不同，單電子計數(shù)相機(jī)可以直接檢測電子，從而極大地提升了冷凍電鏡的分辨率。另一方面，他們在電鏡圖像處理時引入最大似然法，更好地實現(xiàn)了蛋白質(zhì)三維構(gòu)象的分類，從而能夠?qū)⒗鋬鲭婄R的圖像轉(zhuǎn)變?yōu)榫?xì)的分子結(jié)構(gòu)。這些日積月累的進(jìn)步最終讓冷凍電鏡技術(shù)取得了革命性的飛躍。

不過，技術(shù)上的突破最初并沒有引起很多人的重視，因為對于核糖體、蛋白酶這類可以結(jié)晶的蛋白，傳統(tǒng)的 X 射線晶體學(xué)方法仍然行之有效。但是，內(nèi)嵌于細(xì)胞膜上的膜蛋白就非常難以處理了，當(dāng)它們從細(xì)胞膜上移除后，往往會聚集成一團(tuán)，難以結(jié)晶。

長久以來，世界各地許多晶體學(xué)實驗室為 TRP（瞬時受體電位）離子通道蛋白花費了大量精力，結(jié)果都無功而返。TRP 離子通道是使陽離子非選擇性地通過細(xì)胞膜的跨膜離子通道，負(fù)責(zé)包括冷熱、疼痛、壓力、視覺和味覺在內(nèi)的各種感官反應(yīng)。其中一種叫做 TRPV1 的通道蛋白可以感知溫度變化和辣椒中的辣椒素，是一種在疼痛和熱知覺中起中心作用的蛋白質(zhì)。從2009年開始，David Julius 的實驗室就嘗試用晶體學(xué)方法研究 TRPV1 通道的膜蛋白結(jié)構(gòu)，但做了3年也沒有成功地獲得晶體。

2010年前后，程亦凡開始和 David Julius 實驗室合作，用冷凍電鏡方法研究 TRPV1 通道的結(jié)構(gòu)。經(jīng)過長期努力，在2013年初，他們將 TRPV1 通道的結(jié)構(gòu)解析到8埃（1埃等于10^-10 m）的分辨率。隨著在電鏡技術(shù)上不斷取得突破，到這一年年底，他們進(jìn)一步將分辨率提高到了3.3-3.4埃的水平。

TRPV1通道的三維圖像。| 來源：[3]

TRPV1 通道是人們得到的第一種 TRP 通道蛋白結(jié)構(gòu)，它為理解整個 TRP 通道蛋白家族提供了一個藍(lán)圖。而技術(shù)上的進(jìn)步同樣影響深遠(yuǎn)。從此之后，人們看到的蛋白質(zhì)不再是模糊一團(tuán)，而是達(dá)到了原子分辨率水平。如果在不同階段冷卻蛋白質(zhì)并為它們拍攝系列照片，甚至可以看到蛋白質(zhì)與其他分子相互作用的過程，如同觀看一部微觀世界的電影。如今，無論是控制晝夜節(jié)律的分子復(fù)合物，還是導(dǎo)致新生兒腦損傷的寨卡病毒，科學(xué)家都能夠以原子水平的分辨率看見它們，這一切都要歸功于冷凍電鏡技術(shù)。

2013年之前與之后冷凍電鏡分辨率的對比圖。| 來源：Martin H?gbom/The Royal Swedish Academy of Sciences

自2013年以來，程亦凡一直在引領(lǐng)關(guān)于TRP家族通道蛋白的結(jié)構(gòu)與機(jī)理研究，并且不斷開發(fā)冷凍電鏡技術(shù)的新方法，成為國際冷凍電鏡領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物之一。

從1991年獲得物理博士學(xué)位，到2006年成為UCSF 助理教授，從1996年轉(zhuǎn)向結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，到2013年在冷凍電鏡解析膜蛋白結(jié)構(gòu)方面的突破，這當(dāng)中的困難與堅持我們或許很難想象。作為科學(xué)家的程亦凡也是一位馬拉松愛好者，當(dāng)別人問他何以如此不屈不撓時，他曾說：“我自己很喜歡，所以沒有想過要放棄....... 我從來沒有覺得自己比別人晚了很多，我一直覺得自己很幸運?！?而他的合作者 David Agard 曾評價他道，這么多年來一直不被教條所束縛，總是去挑戰(zhàn)各種極限。

對于一個熱愛自己所從事之科研的科學(xué)家而言，過程本身或許已經(jīng)是最大的回饋。我們由衷地祝賀程亦凡教授獲得了這份崇高的榮譽！

參考資料

[1] http://nasonline.org/

[2] https://www.hhmi.org/scientists/yifan-cheng

[3] https://www.nature.com/articles/nature12822

[4] https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/popular-chemistryprize2017.pdf

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