阿爾茨海默?。ㄋ追Q老年癡呆），一種離我們有點(diǎn)遠(yuǎn)，但卻是許多老年人繞不過去的頑疾，我們?cè)撊绾螒?yīng)對(duì)它？這可能是無論普通人還是學(xué)術(shù)界一直關(guān)注的問題，今天我們就系統(tǒng)聊一聊這個(gè)問題。

01，阿爾茨海默?。寒?dāng)我們開始遺忘

記性不好是很多時(shí)候我們喜歡給自己找的借口，然而如果這種記性不好變成一種真正的疾病，那么可能就不大妙了。

而這，正是阿爾茨海默病的一個(gè)重要表現(xiàn)。作為一種神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病的典型表現(xiàn)就是記憶力衰退，想象一下，你將逐步遺忘許多事情，先是短期記憶變差了，接下來是開始遺忘最近發(fā)生的事情，然后是更遙遠(yuǎn)的事情也遺忘了，直到你記不起你的同事，朋友，甚至是子女，這是一種多么可怕的事情。而且，阿爾茨海默病還會(huì)伴隨著諸如言語(yǔ)能力、行動(dòng)能力下降，認(rèn)知受損等諸多問題，直到徹底離開這個(gè)世界。

（圖源網(wǎng)絡(luò)）

作為一種很早就被人記錄的疾病，直到1901年，德國(guó)精神病學(xué)家阿爾茨海默第一次用自己名字命名了這個(gè)疾病，隨后的幾年里，他發(fā)現(xiàn)這種疾病并不罕見，而是廣泛存在于人群中。

根據(jù)研究，阿爾茨海默病是一種典型的隨著年齡不斷增加的疾病，比如在美國(guó)，60-74歲年齡組的阿爾茨海默病發(fā)病率是5.3%，而到了74-84歲，在這個(gè)比例就上升到了13.8%，而85歲以上的人群，阿爾茨海默病的比例將高達(dá)34.6%【1】

（圖源【2】）

今天，無論是醫(yī)生，還是科學(xué)家，都會(huì)告訴你，對(duì)于阿爾茨海默病，一定要早發(fā)現(xiàn)早治療。

這個(gè)經(jīng)驗(yàn)道理的背后，卻是阿爾茨海默病研究及藥物研發(fā)的一個(gè)痛楚：治不好的阿爾茨海默病。

02，治不好的阿爾茨海默病

近百年來，我們的科技和醫(yī)學(xué)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，哪怕是讓人為之色變的癌癥我們也取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，手術(shù)、化療、放療、免疫療法等一系列策略都在進(jìn)步，甚至出現(xiàn)了徹底治愈特殊血液瘤的免疫療法。

然而，阿爾茨海默病，作為一種發(fā)現(xiàn)了上百年的疾病，我們的手段竟然十分的有限，甚至可以說是“束手無策”，這一切，都在于我們對(duì)于阿爾茨海默病的研究坎坷不斷。

03，人為什么會(huì)得埃爾茨海默病呢？

人為什么會(huì)得阿爾茨海默病呢？最早對(duì)于阿爾茨海默病患者的腦切片觀察，為我們提供了深刻的認(rèn)知。

和正常人相比，阿爾茨海默病的人大腦呈現(xiàn)了明顯的萎縮，而從病理學(xué)角度，阿爾茨海默病的最顯著病理特征就是其大腦存在大量的由淀粉樣蛋白（Aβ）組成的老年斑，而這也引發(fā)了阿爾茨海默病機(jī)制研究的最主要領(lǐng)域：β淀粉樣蛋白假說。即大腦中產(chǎn)生的Aβ淀粉樣蛋白是有毒性的，能夠不斷地?fù)p害大腦，最后造成大腦退行性變化【4】。

（圖源【3】）

這一點(diǎn)事實(shí)上在試驗(yàn)中也得到了證實(shí)。

Aβ是來源于β淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因編碼。正常情況下，APP會(huì)由α分泌酶和β分泌酶剪切形成可溶性的s-αAPP肽，隨后被進(jìn)一步裂解成為p3肽。然而在極少數(shù)情況下，APP蛋白會(huì)由β分泌酶和γ分泌酶裂解形成Aβ【5】。

根據(jù)γ分泌酶剪切位置的差異，會(huì)形成由40和42個(gè)氨基酸組成的Aβ蛋白（Aβ40，Aβ42），這兩種蛋白是引發(fā)AD的重要蛋白，尤其是Aβ42容易聚集，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，最后形成AD患者腦中淀粉樣斑塊。

而反過來，如果減少Aβ的生成，則可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病率，比如Aβ基因上發(fā)現(xiàn)了稀有突變A673T可以降低Aβ生成，從而降低了人群的AD發(fā)病率，并對(duì)老年人認(rèn)知能力具有保護(hù)作用【6】。

這一切似乎都很完美，然而當(dāng)科學(xué)家們?cè)囍デ宄竽X的Aβ，無論是通過直接清除Aβ的藥物，還是間接的通過影響β分泌酶和γ分泌酶來減少Aβ生成，結(jié)果卻都無法解決阿爾茨海默病。

當(dāng)然，可能有不少人會(huì)想到最近發(fā)生的Aβ56造假事件，甚至有人認(rèn)為這摧毀了阿爾茨海默病的基本假說，其實(shí)想多了。Aβ56最多只是阿爾茨海默病中的Aβ假說的一個(gè)小分支，真正的Aβ假說本身，依然是經(jīng)得住考驗(yàn)的最基礎(chǔ)假說。

當(dāng)然，也有科學(xué)家去尋找阿爾茨海默病的其他機(jī)制，比如針對(duì)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT），這是一種由tau蛋白引發(fā)的神經(jīng)變化【7】，甚至還開發(fā)出了相應(yīng)的藥物，但是結(jié)果依然一樣，失敗。

（圖源【8】）

除此以外，還有科學(xué)家提出了微生物感染假說，這是依據(jù)對(duì)Aβ蛋白結(jié)構(gòu)的進(jìn)化來源判斷，以及口腔疾病發(fā)病率和阿爾茨海默病發(fā)病率的相關(guān)性得出的，但是我們目前無法找到解決辦法。

可以說，這些年，對(duì)于阿爾茨海默病的機(jī)制以及治療探索一直在進(jìn)行，然而一直是屢敗屢戰(zhàn)。

當(dāng)然，這并未阻止人們對(duì)阿爾茨海默病藥物的研發(fā)，比如CDE(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心)的網(wǎng)站上依然能夠看到目前在進(jìn)行的阿爾茨海默病藥物研究,也許未來會(huì)找到真正的治療阿爾茨海默病的藥物，如果大家感興趣的話，可以直接到CDE的官網(wǎng)上去做相關(guān)的查詢。

而對(duì)于當(dāng)前的阿爾茨海默病，反倒是最早提出的膽堿假說，即阿爾茨海默病是由于神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿減少而造成的這種被認(rèn)為是錯(cuò)誤的理論，卻成為了治療阿爾茨海默病的唯一稻草，目前有關(guān)阿爾茨海默病的藥物，基本上是針對(duì)膽堿的。

但是，這種藥物，只對(duì)于早期有一定緩解作用，對(duì)于中晚期，無效。

因此，對(duì)于阿爾茨海默病來說，早發(fā)現(xiàn)、早治療可能是唯一的選擇。

04，早發(fā)現(xiàn)，早治療可能是當(dāng)下唯一的路

如今，針對(duì)阿爾茨海默病，早發(fā)現(xiàn)、早治療基本上是業(yè)內(nèi)的共識(shí)，那么阿爾茨海默病早期有哪些跡象呢?

一般認(rèn)為，阿爾茨海默病早期的表現(xiàn)相對(duì)難以判斷，但是我們還是可以尋找到一些跡象。典型的就是記憶力下降。盡管隨著年齡增加，記憶力下降是普遍現(xiàn)象，但是如果一個(gè)人的記憶力下降較為明顯，那么就得重點(diǎn)關(guān)注了。

除此以外，性格的改變也可能是阿爾茨海默病的重要標(biāo)志之一，所以如果老人性情忽然變化，那么就要留意了。

而臨床上，經(jīng)過多年的總結(jié)，也有一套相對(duì)可靠地判斷標(biāo)準(zhǔn)，比如典型的是1984年建立的NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)，通過這套檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，可以很大程度上分辨出阿爾茨海默病。

早期的治療，目前主要是采取針對(duì)膽堿類的藥物，比如AchE抑制劑、煙堿受體調(diào)節(jié)劑以及谷氨酸受體拮抗劑等藥物能夠顯著的改善阿爾茨海默早期的表現(xiàn)。甚至對(duì)于正常群體來說，也可以通過該藥物來降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。除此以外，抗抑郁類藥物也被認(rèn)為是對(duì)于阿爾茨海默病早期有一定的治療效果，具體以醫(yī)生建議為準(zhǔn)。

當(dāng)然，除了藥物治療，現(xiàn)實(shí)中還有一系列措施可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病率。

比如體育鍛煉，研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)能夠顯著改善阿爾茨海默病的記憶和認(rèn)知功能。

再比如一些益智類鍛煉，如閱讀，填字游戲，以及國(guó)際象棋等活動(dòng)也能夠改善阿爾茨海默病的癥狀。

這些策略，可以配合早期的治療，讓早期癥狀得到緩解并降低正常人的阿爾茨海默病發(fā)病率。

除此以外，預(yù)防也是一些好的思路。

05，如何預(yù)防呢？

那如何預(yù)防老年癡呆呢？一方面，努力降低風(fēng)險(xiǎn)因素，并對(duì)有可能性風(fēng)險(xiǎn)的群體重點(diǎn)關(guān)注。比如，對(duì)于某些基因型，要重點(diǎn)關(guān)注。

典型的是APOE 4基因型的個(gè)體，要重點(diǎn)關(guān)注，因?yàn)檫@種基因型比APOE2的阿爾茨海默病發(fā)病率高出十幾倍【9】。TREM2基因也是近些年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)和阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因【10】。

再比如，一些疾病要重點(diǎn)關(guān)注，就像心腦血管疾病，中風(fēng)，以及高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病和吸煙等因素，都是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，因此也要重點(diǎn)關(guān)注這些疾病群體。

而在此基礎(chǔ)之上，研究發(fā)現(xiàn)，許多小細(xì)節(jié)其實(shí)也是關(guān)系到了阿爾茨海默病的發(fā)病。

比如健康的生活方式、良好的飲食習(xí)慣、較低的心理壓力，都是能夠降低阿爾茨海默病的發(fā)病。

可以說，阿爾茨海默病作為一種影響非常嚴(yán)重的疾病，現(xiàn)實(shí)中對(duì)其的關(guān)注是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。而且由于相關(guān)藥物和治療措施的缺乏，使得阿爾茨海默病的應(yīng)對(duì)必須是早發(fā)現(xiàn)早治療，越早的介入，越有可能減輕阿爾茨海默病的發(fā)病情況。

此文章將被收錄于「困在時(shí)間里的人——阿爾茨海默病專題」。

[1] Rajan K B , Weuve J , Barnes L L , et al. Population estimate of people with clinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in the United States (2020–2060)[J]. Alzheimer's & Dementia, 2021.

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[3]Zolezzi, Juan M., and Nibaldo C. Inestrosa. "Comprehensive Overview of Alzheimer’s Disease Neurodegeneration, from Amyloid-β to Neuroinflammatory Modulation." Mechanisms of Neuroinflammation (2017).

[4] Tanzi R E . The synaptic Aβ hypothesis of Alzheimer disease[J]. Nature Neuroscience, 2005.

[5] Nunan J , Small D H . Regulation of APP cleavage by alpha-, beta- and gamma-secretases.[J]. Febs Letters, 2000, 483(1):6-10.

[6] Jonsson T, Atwal J K, Steinberg S, et al. A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline[J]. Nature, 2012, 488(7409): 96.

[7]Takeda, Shuko. "Tau propagation as a diagnostic and therapeutic target for dementia: potentials and unanswered questions." Frontiers in neuroscience 13 (2019): 1274.

[8] Takeda S . Tau Propagation as a Diagnostic and Therapeutic Target for Dementia: Potentials and Unanswered Questions[J]. Frontiers in Neuroscience, 2019, 13:1274.

[9] Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H (July 2006). "Alzheimer's disease". Lancet. 368 (9533): 387–403.

[10]Guerreiro, Rita, et al. "TREM2 variants in Alzheimer's disease." New England Journal of Medicine 368.2 (2013): 117-127.