作者：牛明敏

審核：復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院-主任醫(yī)師揭志軍

新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，病毒與疫苗研究受到空前關(guān)注。在這場(chǎng)人類(lèi)與病毒的較量中，mRNA技術(shù)一戰(zhàn)成名，根據(jù)mRNA技術(shù)設(shè)計(jì)的疫苗因其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)被譽(yù)為“疫苗之光”，成為我們向新冠開(kāi)啟大反攻的重要突破口。今年4月，我國(guó)宣布研發(fā)的mRNA新冠疫苗即將開(kāi)展臨床試驗(yàn)。人們面對(duì)未知容易生出恐懼和疑惑，mRNA疫苗離我們?cè)絹?lái)越近，為什么新冠疫疫苗已經(jīng)有很多種，還要研究mRNA？傳說(shuō)中這款疫苗讓人變異又究竟怎么回事？

疫苗的工作原理

侵害人體的病毒主要由兩部分組成：遺傳物質(zhì)DNA/RNA和負(fù)責(zé)保護(hù)遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼。個(gè)別外殼還有一層薄膜，分布形狀各異的突起，幫助病毒尋找合適的宿主細(xì)胞。病毒的蛋白質(zhì)外殼和人體細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)受體成功對(duì)接后會(huì)侵入人體細(xì)胞并開(kāi)始大量繁殖，損害人體細(xì)胞。

而我們的免疫系統(tǒng)是身體“警察”，如果發(fā)現(xiàn)可疑生物入侵時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)生產(chǎn)一種特殊的蛋白質(zhì)（抗體），抗體搶先占據(jù)病毒和細(xì)胞結(jié)合的位置，于是病毒就失去了感染細(xì)胞的能力。但對(duì)于未知的病毒，免疫系統(tǒng)無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別，很容易放任它們進(jìn)入細(xì)胞。所以如果提前讓免疫系統(tǒng)熟悉這些病毒，就能在該病毒真正入侵時(shí)被識(shí)別消滅。

疫苗就是基于以上思路設(shè)計(jì)研發(fā)的。將攜帶病毒基因的病原體作減毒或滅活處理后在人體接種，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體，下次當(dāng)人體再次接觸該病毒時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)根據(jù)原有的記憶，產(chǎn)生更多的抗體來(lái)抵御病原體的入侵，從而達(dá)到防御作用。

傳統(tǒng)疫苗無(wú)論減毒還是滅活，都涉及到用真實(shí)病毒來(lái)制作疫苗。病毒殺滅太干凈，蛋白質(zhì)外殼的結(jié)構(gòu)破碎，免疫系統(tǒng)記錯(cuò)或識(shí)別錯(cuò)，如果沒(méi)有殺死，等于把病毒注射進(jìn)人體。所以研發(fā)生產(chǎn)必須在具有高生物安全級(jí)別的場(chǎng)地進(jìn)行，因此必然造成它的時(shí)間和金錢(qián)成本過(guò)高，生產(chǎn)速度慢。具體多慢？如果按照以往的速度，研究疫苗在最順利的情況下也要近10年。

但大規(guī)模的流行病根本等不及這么久的時(shí)間，有沒(méi)有更好的辦法？既然疫苗的本質(zhì)是將病原體帶到人體，那有沒(méi)有一種可能不用真的病毒而只是病毒畫(huà)像，來(lái)促使人體自己生產(chǎn)病毒蛋白？這就是mRNA 疫苗的設(shè)計(jì)原理。

給病毒畫(huà)像的mRNA

要在體內(nèi)生成病毒蛋白讓免疫系統(tǒng)記住，就要明白人體蛋白的生產(chǎn)過(guò)程。我們?nèi)梭w生成什么樣的蛋白質(zhì)依賴(lài)于遺傳物質(zhì)DNA，但DNA自己無(wú)法跑出細(xì)胞核，會(huì)把遺傳信息轉(zhuǎn)錄到RNA（核糖核酸），為了將信息帶出細(xì)胞核，RNA會(huì)生成一條mRNA（信使核糖核酸）。mRNA把信息傳遞到生產(chǎn)蛋白質(zhì)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)里，生產(chǎn)特定的蛋白質(zhì)。

所以mRNA新冠疫苗的工作原理就是，通過(guò)基因編輯人工合成一段帶有新冠病毒信息的mRNA，用脂質(zhì)顆粒包裹這段帶著“病毒畫(huà)像”的mRNA注射進(jìn)入人體，當(dāng)其到達(dá)細(xì)胞的“蛋白質(zhì)工廠(chǎng)”，細(xì)胞就會(huì)自動(dòng)將其解碼并按照這段mRNA的內(nèi)容加工出對(duì)應(yīng)的病毒蛋白。整個(gè)過(guò)程好比把抗原加工廠(chǎng)搬進(jìn)人體，讓我們的細(xì)胞自己制造想要的病毒蛋白。隨后免疫系統(tǒng)識(shí)將其識(shí)別并再激發(fā)免疫反應(yīng)。

這個(gè)設(shè)計(jì)思路代表了疫苗研發(fā)的頂級(jí)科技。其優(yōu)勢(shì)非常明顯：首先安全，不需要真的病毒注入體內(nèi)，沒(méi)有染病的風(fēng)險(xiǎn)。其次快速，因?yàn)椴恍枰囵B(yǎng)病毒，所以時(shí)間和費(fèi)用成本大大降低，此次新冠疫情從公布基因測(cè)序到它的第一支mRNA疫苗生產(chǎn)完成人體注射，僅用63天。最后是靈活,新冠病毒變異速度快，當(dāng)需要改換病毒序列時(shí)，傳統(tǒng)的滅活疫苗跟不上調(diào)整，但mRNA疫苗只要測(cè)序完成了，生產(chǎn)環(huán)節(jié)稍微調(diào)整，就可以從舊款疫苗該換到新疫苗，中間時(shí)間間隔可能只需1-2周。

可以說(shuō)，mRNA疫苗將導(dǎo)致傳染病疫苗的市場(chǎng)重新洗牌，無(wú)論是效果還是價(jià)格，都會(huì)對(duì)現(xiàn)有的疫苗格局形成巨大的沖擊。因此也有觀點(diǎn)認(rèn)為現(xiàn)有的所有疫苗都應(yīng)該用mRNA技術(shù)再做一遍，這也就是為什么明明已有滅活疫苗，我國(guó)也要加緊研發(fā)mRNA。

mRNA疫苗讓人變異？

mRNA疫苗這么好，但近期的新聞卻令人擔(dān)心，研究人員體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用輝瑞的mRNA疫苗會(huì)逆轉(zhuǎn)錄成DNA，這也就是mRNA讓人發(fā)生變異的傳說(shuō)來(lái)源,所以這款疫苗現(xiàn)在還安全嗎？

逆轉(zhuǎn)錄就是以RNA為模板合成DNA的過(guò)程。疫苗的設(shè)計(jì)理論上是不會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)錄情況。一般來(lái)講，mRNA疫苗將病毒的基因片段送入細(xì)胞質(zhì)，讓身體生成抗體，完成使命后就會(huì)被細(xì)胞分解并代謝掉，不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，更不會(huì)整合進(jìn)人體DNA。

但這則研究的發(fā)表說(shuō)明了實(shí)際情況有些不同。不過(guò)即便如此對(duì)人體也幾乎沒(méi)有影響，只有當(dāng)基因片段整合到人體DNA里后，成為人體基因組的一部分，這個(gè)人才會(huì)成為所謂的“轉(zhuǎn)基因人”。目前來(lái)看，該研究只發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象，并沒(méi)有整合現(xiàn)象，且體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)存在較大差異。所以mRNA疫苗仍然是對(duì)抗病毒的安全有效的利器。

mRNA技術(shù)的最佳應(yīng)用平臺(tái)是疫苗，但它的未來(lái)卻遠(yuǎn)超疫苗領(lǐng)域。利用這項(xiàng)技術(shù)我們能合成任何想要的蛋白質(zhì)，因此一切跟蛋白質(zhì)相關(guān)的疾病比如癌癥、罕見(jiàn)病治療等都有望取得突破。mRNA技術(shù)或?qū)⒋呱乱惠喫幬锖童煼ǜ锩?，也必然是未?lái)的醫(yī)學(xué)發(fā)展的新方向。

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